托吡酯对癫痫患儿血镁变化及骨代谢指标的影响①

庞欢欢 陶拉娣

（1.山西医科大学 太原 030001; 2.山西省儿童医院神经内科 太原 030000）

癫痫是小儿神经系统常见疾患之一,治疗癫痫主要靠长期口服抗癫痫药物(AEDs)。国内外已有多项研究证实,长期服用传统的抗癫痫药会对儿童骨骼发育造成损害,但因其发生过程缓慢,临床表现轻重不一,极少引起重视。实验室检查多可发现骨代谢的生化指标改变及骨密度降低。在服用抗癫痫药物的同时,对这些指标进行监测,可及时发现骨骼异常。新型抗癫痫药托吡酯是一种弱的碳酸酐酶抑制剂,它对于儿童骨代谢及血镁变化是否有影响国内外报道尚少。本研究通过检测癫痫患儿经托吡酯治疗前、后4种骨代谢指标及血镁的变化,探讨托吡酯对癫痫患儿骨代谢及血镁的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

以2009年5月至2010年5月在山西省儿童医院小儿神经内科首发初诊的癫痫患儿60例为研究对象,男32例,女28例。癫痫诊断标准符合2001年国际抗癫痫联盟在癫痫分类中的诊断标准。入选条件:(1)年龄2～12岁;(2)生活饮食、起居活动正常;(3)病程2周以上,每月癫痫发作2次以上。排除条件:(1)其他神经精神疾病患儿;(2)生活地区相差较大者;(3)其他影响骨代谢的疾病,如软骨发育不全、成骨不全、佝偻病、甲状腺疾病、甲状旁腺功能异常、巨人症、严重肝肾疾患等;(4)服用其他影响骨代谢的药物,如肾上腺皮质激素类、性激素类及治疗剂量维生素D及钙剂。对照组:我院同时期年龄和性别与实验组匹配、未服药的健康儿童40名。实验组与对照组的年龄、性别比较差异无统计学意义,P＞0.05,有可比性。

1.2 方法

分别于治疗前、治疗后3、6个月上午8～10点采实验组和对照组儿童空腹静脉血2mL,测定血钙、血磷、血镁水平和反应骨形成的指标BAP,以及骨密度。血钙测定采用偶氮胂Ⅲ法,血磷测定采用钼酸盐法,碱性磷酸酶采用速率法;骨碱性磷酸酶的测定取小儿末梢血30μL,采用亲和渗滤法;骨密度的测量采用SunlightOmnisense TM 7000P定量超声仪(以色列Sunlight公司),测量左侧胫骨中段及桡骨远端的骨密度,结果以声速(speed of sound,SOS)的Z值

表示。实验组予托吡酯治疗:起始量为0.5～1mg/kg.d,1周后逐渐加量0.5～1mg/kg,每次加量0.5～1mg/kg,一般剂量为3～5mg/kg.d,均量为4.1mg/kg.d,每日2次口服。

1.3 统计学处理

实验数据以均数±标准差表示。应用SPSS统计软件对检测数据进行分析处理,两样本均数比较用t检验。P＜0.05为有显著性差异。

2 结果

(1)实验组托吡酯治疗前儿童血镁及各骨代谢指标与对照组差异均无显著性(P均＞0.05),见表1。

(2)实验组治疗前、治疗后3、6个月血钙、磷、镁、血BAP、骨密度的改变,见表2,结果表明治疗后6个月实验组患儿的血钙及BMD较治疗前明显降低,差异有显著性(P＜0.05),余指标之间差异无显著性(P均＞0.05)。

3 讨论

癫痫是小儿神经系统的一种常见病,发生率约为0.3%～0.6%。癫痫的发病机制主要是兴奋性和抑制性神经元活动发生不平衡所致,而离子通道是体内兴奋性调节的基础,其结构功能变化将导致兴奋性调节发生障碍诱发癫痫的产生。钙、镁广泛分布于人体的细胞和体液之中,对细胞的代谢和功能有重要的调节作用,生理状态下,细胞内外的钙、镁存在功能稳态,此稳态破坏,细胞就会受到功能性、器质性损害乃至死亡。Sood等在动物实验中发现,细胞内钙升高与细胞外钙降低是相关的,当细胞外钙降低到0.5mm以下时,在海马脑片的齿状回可产生持续的、延长的群集放电。当钙通道通透性增加时,钙离子大量内流,引起神经元持续去极化,导致同步爆发性放电。过度钙内流主要通过电压依赖性钙通道(VDCC)和受体门控钙通道(ROCC)来实现的,而镁离子是钙离子通道的阻断剂,可与钙离子竞争钙离子通道的结合位点而抑制钙内流,阻止爆发性放电。Nuytten等的临床和实验研究也证明镁缺乏可提高神经-肌肉的兴奋性,并诱发癫痫活动。可见钙镁的关系密切相关。

儿童及青少年是癫痫的高发人群,约60%～70%的癫痫儿童能通过药物控制发作。但由于服用抗癫痫药物是一个长期的过程,且儿童又处于一个生长发育的特殊时期,因此,抗癫痫药物在治疗癫痫的同时是否会影响儿童正常的生长发育已经引起越来越多临床医师的关注。

表1 实验组托吡酯治疗前与对照组各项指标比较(±s)

表1 实验组托吡酯治疗前与对照组各项指标比较(±s)

指标 实验组(n=60) 对照组(n=40) t P值钙(mmol/L) 2.39±0.08 2.42±0.09 0.60 ＞ 0.05磷(mmol/L) 1.57±0.16 1.61±0.12 0.66 ＞ 0.05镁(mmol/L) 0.84±0.13 0.95±0.09 0.32 ＞ 0.05 BAP(U/L) 207±14.69 205±13.67 0.51 ＞ 0.05 BMD 2.54±0.85 2.42±0.58 0.17 ＞ 0.05

表2 实验组托吡酯治疗前后各指标比较(±s)

表2 实验组托吡酯治疗前后各指标比较(±s)

指标 治疗前 治疗后3个月 治疗后6个月钙(mmol/L) 2.39±0.08 2.38±0.07 2.32±0.10磷(mmol/L) 1.57±0.16 1.71±0.13 1.59±0.16镁(mmol/L) 0.84±0.13 0.85±0.17 0.88±0.14 BAP (U/L) 207±14.69 210±14.90 209±15.02 BMD 2.42±0.58 2.28±0.56 1.99±0.46

长期以来AEDs是否对儿童骨代谢有影响,一直是人们争议的问题。早在60年代末,Kruse曾指出长期服用抗癫痫药物会导致骨病,这些损害表现为亚临床的骨代谢障碍、骨生化指标异常、易骨折、身材矮小等。近年来多数研究指出,长期应用抗癫痫药物引起不同程度的骨代谢改变,主要表现为骨密度(BMD)下降、骨生化指标异常等。托吡酯(TPM)是一种全新结构的广谱、高效抗癫痫药,属于一种弱的碳酸酐酶抑制剂,它通过活化GABA-A受体而增加r-氨基丁酸(GABA)的功能,增强氨基丁酸介导的神经抑制作用,拮抗兴奋性氨基酸海人草酸/AmpA型谷氨酸受体,因而具有很强的抗癫痫作用。近年很多医生将其用于一线单药治疗各种癫痫发作。TPM主要是从肾脏排泄,对血液、肝功能、肾功能无影响,主要副作用是泌汗障碍、记忆力减退等,但是否对骨代谢有影响国内外研究甚少。Stephen等于90年代末期对长期使用加巴喷丁、氨己烯酸、拉莫三嗪、及托吡酯等抗癫痫药的患者腰椎棘骨取样观察,发现骨密度明显降低。arhat等提出加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯等非肝酶诱导剂同样会降低血中25羟维生素D水平。国内罗聪等研究发现TPM对大鼠胚胎骨骼发育有影响,低剂量时对大鼠胚胎发育影响较小,而高剂量及与丙戊酸钠联合用药时影响较大。但对于癫痫儿童TPM单药治疗骨代谢的影响尚无报道。

本研究选择首发初诊的癫痫患儿为研究对象,采用TPM常规剂量单药治疗3个月,未发现对2岁以上儿童骨代谢有影响。治疗6个月后实验组患儿的血钙及BMD较治疗前明显降低,差异有显著性(P＜0.05)。托吡酯影响骨代谢的机理可能为:托吡酯因其碳酸酐酶抑制作用可导致代谢性酸中毒,代谢性酸中毒一方面可以干扰1,25-(OH)2D3的合成、抑制肠道对钙、磷的吸收,使血浆钙、磷水平下降,骨形成减少;另一方面骨组织为了缓解体内蓄积的过多酸性物质,骨的自身组织吸收增加。骨组织中的碳酸盐与磷或其他阴离子交换,被释放到细胞外液中,骨组织中的Ca2+与Mg2+和细胞外液中的H+(或Na+)交换,结果骨组织中的Na+、H+及枸橼酸增多,而Ca2+及P3-减少,骨组织加速溶解吸收,骨钙被慢性消耗,导致骨病。

碱性磷酸酶是最常用的成骨作用的生化指标,但缺乏组织特异性。目前最好的检测方法为用免疫放射法检测骨源性碱性磷酸酶(BAP),BAP由成骨细胞分泌,是骨形成的特异性指标,可排除肝胆疾病引起的骨代谢异常。骨是由骨矿物质和骨基质两大部分组成。钙、磷是最重要的骨矿成分。临床通过测定血、尿中这些矿物质的含量可以间接了解骨代谢的状况。超声波骨量测定法测量左侧胫骨中段及桡骨远端的骨密度,结果以声速(speed of sound,SOS)的Z值表示。它不仅对骨密度,对骨质也可以进行评价,且价格较低、不受射线影响、操作简单。但目前定量超声测量还不能取代已有的骨密度测量方法,在骨代谢发生改变时,用传统的骨密度来检测骨代谢,一般要2～3年才有典型的变化,所以需要长期临床追踪观察。而由于本研究样本量较小,随访期短,抗癫痫药对儿童骨代谢影响程度如何,尚需扩大样本,在控制影响因素、选择适宜的BMD测量部位及方法、选用特异的骨生化指标对癫痫患儿进行前瞻性研究,以评估抗癫痫药对骨代谢的影响及程度,并进一步建立特异的监测手段和治疗指南。

虽然目前对服用抗癫痫药物的人群何时开始检测、何时开始加服钙和维生素D及其剂量多少目前也无统一的认识,但许多学者同意应积极进行干预。因此,对于长期应用托吡酯的患儿,定期监测其BMD和骨生化指标,给以补充维生素D和钙剂改善骨代谢异常,从而提高患者生活质量。

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