单硝酸异山梨酯口崩片的制备及质量评价

郭 毅，张为军，张秋菊

(鲁南制药集团股份有限公司，山东临沂276006)

口腔崩解片是近年发展起来的新型固体速释制剂，遇唾液后即能迅速崩解、分散，患者不需水或只需极少量水可将药物顺利服下［1］。具有起效快、生物利用度高等特点［2］，成为儿童、老人及缺水状况下的理想剂型。

单硝酸异山梨酯是目前防治心绞痛、心肌梗死等疾病的新一代血管扩张治疗药物，在心脏专科用药中占有重要地位。实验研究了单硝酸异山梨酯口崩片的制备，并对其稳定性进行了初步考察。

1 仪器与材料

1.1 仪器 DP－30(A)单冲压片机(北京国药龙立科技有限公司);LB－2B崩解时限测定仪(上海黄海药检仪器厂);UV－2401PC紫外－可见分光光度计(日本岛津公司);ZRS－8G智能溶出试验仪(天津大学精密仪器厂);LC-10A高效液相色谱仪(日本岛津公司)。

1.2 材料 单硝酸异山梨酯(山东新时代药业);微晶纤维素PH102(MCC PH102，美国ISP);交联聚维酮(PVPP，美国ISP);羧甲基淀粉钠(CMS-Na，聊城阿华制药有限公司);甘露醇300DC(法国罗盖特公司);阿司帕坦(美国纽特)，其他辅料均为药用辅料。

2 方法与结果

2.1 分散片的制备

2.1.1 制备工艺 处方由主药及填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂等组成。原料过100目筛，按处方量将各辅料与主药混合均匀，压片。

2.1.2 处方的初步筛选与优化 在单因素预试验的基础上，考虑到影响口崩片质量的主要处方因素为稀释剂甘露醇300 DC用量(A)、崩解剂PVPP用量(B)、兼有崩解剂和稀释剂作用MCC PH102用量(C)、阿司帕坦用量(D)，将每个因素分3个水平，正交因素和水平设计见表1。

表1 因素水平表

本试验进一步采用L9(34)正交设计试验，以口崩片的崩解时间为主要考察指标、结合片子的脆碎度进行制剂处方的优化筛选，试验结果见表2。

表2结果表明，各因素对单硝酸异山梨酯口崩片质量的影响顺序为PVPP＞MCC＞甘露醇＞阿司帕坦，因此确定正交试验条件下对处方进一步优化，最佳水平组合为A3B3C2D2，PVPP、MCC、甘露醇和阿司帕坦的用量分别为40%，6%，30%和0.5%。同时可选用1%的二氧化硅作为助流剂和1%的硬脂酸镁作为润滑剂。

表2 正交试验结果与分析

2.2 质量检查

2.2.1 含量的测定

2.2.1.1 色谱条件与系统适应性 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为甲醇－水(25∶75)，流速1.0 mL· min－1，柱温为室温，检测波长为210 nm，进样体积为20 μL。以外标法按峰面积计算含量，理论板数以单硝酸异山梨酯计算不低于3 000，与2－单硝酸异山梨酯峰的分离度应符合国家食品药品监督管理局制定的单硝酸异山梨酯片标准。

2.2.1.2 检测波长的选择 分别取处方量空白辅料和单硝酸异山梨酯对照品50 mg，置于500 mL容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，在200～400 nm波长范围内进行紫外扫描。结果显示，单硝酸异山梨酯在210 nm波长处有最大吸收峰，而辅料在此波长处无吸收。故选用210 nm作为测定波长，可提高方法的灵敏度。

2.2.1.3 线性关系考察 精密称取单硝酸异山梨酯对照品约50 mg，精密称定，置100 mL容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0 mL，分别置10 mL容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，进样20 μL，分别以药物峰面积对浓度进行线性回归。单硝酸异山梨酯的浓度在50～300 μg·mL－1范围内，峰面积与浓度呈良好的线性关系，回归方程(n=6)为Y=4 341.519 5X+20 209.507 3，r=0.999 9。

2.2.1.4 精密度试验 取供试品溶液20 μL进样，重复进样6次，测定单硝酸异山梨酯的精密度，结果RSD为0.32%(n=6)。表明本法的精密度较好。

2.2.1.5 回收率试验 取已知含量的单硝酸异山梨酯，按处方量的80%、100%、120%投料，加入处方量的辅料，制备成100片的量。按含量测定法测定回收率为 100.6%、99.8%、100.1%，RSD=0.40%。

2.2.1.6 样品测定 按照上述方法对单硝酸异山梨酯口崩片进行含量测定，结果单硝酸异山梨酯口崩片(3批)的含量分别为标示量的99.8%、99.9%、100.1%。

2.2.2 崩解时限测定 取优化处方制备的单硝酸异山梨酯口崩片6片，按照《中国药典》2010年(二部)附录ⅩA崩解时限检查法［3］的要求，共测定6次，平均崩解时间28 s。

2.2.3 溶出度的测定

2.2.3.1 溶出度的测定方法 一般采取各国通用药典所收载的普通片剂的溶出度测定方法进行。由于本类制剂要求在体内崩解与普通片剂一致，故采用普通片的溶出度测定方法尚属可行［4］。

以水500 mL为溶出介质，转速为100 r·min－1，取溶液适量滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液，另取经105℃干燥至恒重的单硝酸异山梨酯对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1 mL约含单硝酸异山梨酯20 μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第一法项下操作)，分别取上述两种溶液20 μL注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量(见表3)。测定结果表明:溶出速率较快，批间差异较小，工艺较稳定。

表3 单硝酸异山梨酯口崩片溶出度数据(%)(n=6)

2.2.3.2 口崩片与普通片溶出度的比较 比较自制口崩片与本公司生产普通片的溶出度，结果见图1。结果表明，口崩片的溶出速率明显快于普通片。

图1 口崩片与普通片溶出曲线

3 结论与讨论

甘露醇300DC和微晶纤维素PH102是可用于直接压片的赋形剂，前者溶解时吸热，使口腔有清凉、舒适感，后者可使所得片剂硬度增大。而微晶纤维素具有海绵状多孔管状结构，遇水后在毛细管作用下，水分子迅速进入片剂内部，促使片剂迅速崩解。同时，PVPP在片中分散均匀，有强烈的毛细管作用和水合能力，能迅速将水吸收到药片内部，促使网络结构膨胀而产生崩解作用。在保证片剂的硬度及口感好的基础上，尽可能选用微晶纤维素比例高的处方，以保证直接压片时片剂的可压性。

本实验表明，单硝酸异山梨酯口崩片溶出速度快于普通片，口感甘甜，携带、服用方便，有良好的开发应用前景，有望成为一种理想的速释制剂。本实验采用粉末直接压片法，不仅更适合于产业化生产，同时也能节约降耗。

［1］ 翟光喜，王海刚，凌沛学，等.口腔崩解片质量评价与临床应用研究进展［J］.中国新药杂志，2007，16(12): 926－929.

［2］ 刘梅，崔光华.口腔速释片的进展及前景［J］.中国药学杂志，2001，36(9):580－583.

［3］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典2010年版(二部)［S］.北京:中国医药科技出版社，2010:附录ⅩA.

［4］ 王再全，季巧遇，卢建中.口腔崩解片的研究进展［J］.时珍国医国药，2006，17(10):2077－2079.