药品注册报批生产工艺与上市生产工艺保持一致性探讨

党晓伟 陈玉文

（1沈阳药科大学工商管理学院，辽宁 沈阳110016；2承德护理职业学院生理药理室，河北 承德067000）

药品注册报批生产工艺与上市生产工艺保持一致性探讨

党晓伟1，2陈玉文1

（1沈阳药科大学工商管理学院，辽宁 沈阳110016；2承德护理职业学院生理药理室，河北 承德067000）

针对我国新修订药品GMP中对药品注册与上市生产工艺保持一致性的要求，对企业目前所存在的缺陷和不足进行分析探讨，为药品生产企业顺利实施新修订版本GMP提供参考。

药品生产质量管理规范；生产工艺；一致性

我国《药品生产质量管理规范》（GMP）从无到有经历了二十多年的历程。1998版GMP从实施到现在，也已经历了10多年，在此期间，GMP的内容、标准有了深刻的变化和跨越式的发展[1]。GMP的实施反映了我国药品GMP的发展历程，展现了我国医药行业由作坊式生产向现代化大生产的飞跃，其内容标准要求尽在药品生产工艺中体现。GMP在多个章节中都强调了药品生产与药品注册及上市以后的关系，强调药品批准上市的生产工艺必须与药品注册报批的生产工艺保持一致，如有改变，必须进行申请注册生产工艺变更[2]。这充分说明了注册生产工艺变更在药品GMP管理中的重要性，它是药品安全质量的有力保证，也是人民用药安全的保障。

药品的生产工艺如不按照企业注册报批工艺进行，会增大质量安全隐患。尽管一些企业已经认识到了这一点，在一定程度上也极力赞成申请注册工艺变更，但由于存在注册部门的审批期限过长，影响企业的生产计划和进程等其他诸多因素，使他们在申请注册工艺变更上不甚积极[3]。造成这种上市药品生产工艺与注册报批生产工艺不相匹配的关键在于医药企业对药品的试生产和大生产的关系认识程度不够，并没有真正认清药品试生产与大生产之间的内在联系，主要体现在以下几个方面。

1 盲目地追求批件，忽略了关键细节，致使试生产与大生产严重脱钩

研发过程中，偏重药品试验研究阶段和试生产，对试生产是实验室向大生产的过渡认识不足，极易忽略试生产过程中所出现的一些细节和关键参数的制定，局限于满足目前生产的要求，对是否适应以后上市大生产的要求缺乏考虑。实践证明，很多已获国家批准的新药在进行上市生产时，都存在或大或小的弊端。有的产品处方成分在生产工艺中较易丢失，而企业在注册报批时却将其忽略，并没有将其列为必检项目，成品中也监测不出所用原料的成分（主要以中药新药常见），致使生产出的成品疗效不好；有的产品生产出来以后却发现成品率极低或杂质过多；还有一些中药产品在实验室阶段提取出的挥发油较多，出于节约能源考虑，在生产工艺项中就增加了挥发油提取工艺，而一旦获得注册批准以后，在其投入大生产时，却提取不出任何挥发油，有的尽管能提出却少之又少，根本达不到生产工艺标准的要求。这些都是由于企业对试生产阶段的生产工艺不够重视所致，它将试生产看做是对实验理论的论证，是实验的再次重复，并没认识到其工艺确定是保证大生产顺利实施的重要前提，所以一旦产品投入大生产以后，其生产弊端就会凸显，使试生产与药品实际大生产严重脱钩。

2 未理清药品的注册、生产和流通三者之间的关系，致使试生产与大生产脱钩

药品注册、生产、流通是药品生产的上游、中游和下游的三个关键环节，是药品质量安全的重要保障。研发、生产、流通既是相互独立的，又是有机统一的整体，他们的协调一致决定了药品的安全、有效。但是，这三者之间又有相互矛盾的一面，上游的基石不牢固，就谈不上下游的牢固，所以要保持药品上市生产工艺与注册报批的生产工艺一致性，企业应尤为重视药品试生产阶段生产工艺的确定。仅是按照GMP的要求生产出了三批检验“合格”的符合报批要求的产品，忽视生产工艺和关键参数的确定，缺乏对一些关键参数在试生产阶段的认真验证，将实验室确定的生产工艺直接作为大生产成型工艺，势必造成试生产出的药品成品率和理论值并不能代表药品上市以后生产的成品率，而且往往偏低或根本达不到质量标准中的要求，致使取得新药批件以后、却迟迟不能获得GMP批件，使试验生产与上市生产严重脱钩。

3 药品试生产阶段缺乏对生产工艺有效的验证

GMP对药品生产工艺进行了严格的规定，而纵观药品试生产阶段，不难发现企业缺乏有效的生产验证数据，尽管其也提供了一些生产工艺验证数据，但与药品正式生产上市所进行的验证数据相比，试生产验证数据却少之又少。实验室的小型试生产只能说明药品的研发已经初具规模，而试生产仅是对理论进行实践的检验，检验结果如何，应通过生产验证数据证明，而不是通过能够生产出三批检验“合格”的产品证明，试生产结果是药品能否批准上市生产的重要依据，这就是必须足够重视试生产的关键之所在。但是部分企业往往忽略了这一关键环节，认为试生产阶段只要生产出符合质量标准的产品就可以。正是由于其对试生产验证环节的重视程度不够，掩盖了药品在中试阶段应当暴露出来的问题，致使药品注册的生产工艺与上市以后的生产工艺不一致。

GMP中反复强调了药品生产与药品注册及上市以后监管的关系。企业应充分认识到新药研发试生产和上市后生产的内在联系及重要性，要将药品GMP真正引入到药品的试生产阶段，按照GMP的要求方式进行管理，层层把关，层层分析，每一道工序、每一个步骤都要进行详细记录，做好试验的预分析和预生产。要认识到试生产是药品小型生产的模拟试验，是实验室研究到工业化生产的过渡，是药品从实验室到产业化生产必不可缺的重要环节，试生产可为药品工业化生产提供可行的方案，并提供设计依据。应充分认识新药研发规律，严格按照小试－中试－工业化生产的规律进行生产。只有充分认识了GMP在试生产阶段的重要性，用GMP的理念去指导药品的研发及试生产，才能保证新药报批时的生产工艺与上市以后的生产工艺相吻合，使新上市的产品更快地融入市场，为企业减少生产资金成本，同时也符合GMP中“药品上市生产的生产工艺必须与药品注册批准的生产工艺保持一致”[2]的要求，从而保证公众用药安全。

[1]刘凤珍，李国亮.我国实施药品GMP的回顾与展望[J].中国药事，2009，23（3）：286-289.

[2]国家食品药品监督管理局.《药品生产质量管理规范》（GMP）专家修订稿说明.食药监安函[2009]18号附件.2009.

[3]王闻珠.执行新修订的《药品GMP认证检查评定标准》应重视的几个问题[J].中国药事，2008，22（8）：649.

Discussion on Maintaining Consistency of Production Technology Used for Drug Registration Approval and for Manufacturing of Products to be Marketed

Dang Xiaowei1，2，Chen Yuwen1（1 Business Administration School of Shenyang Pharmaceutical University，Liaoning Shenyang 110016，China；2 Physiological and Pharmacological Laboratory of Chengde Nursing Vocational College，HebeiChengde 067000，China）

This paper discussed and analyzed the defects and problems existed in the drug enterprises according to the requirements of new ly revised GMP in the aspect of keeping consistency of production technology used for drug registration approval and for manufacturing of products to be marketed，so as to provide references for implementation of the new ly revised GMP smoothly.

GMP；Production Technology；Consistency

党晓伟，女，主管药师。研究方向：药事管理。通讯作者E-mail：xiaowei957@163.com

陈玉文，男，教授。研究方向：药事管理及企业管理。

2011-01-05）