术后腹膜粘连的发生机制及其防治

白景瑞，吴咸中

术后腹膜粘连是腹部手术的常见并发症，其发生率可达90%以上。在发生粘连的病例中，超过80%的患者在切口与大网膜之间形成粘连，50%的病例涉及小肠[1]。引起腹膜粘连的原因主要有创伤、缺血、感染、异物；其后果主要包括肠梗阻、再次手术困难、慢性腹痛及女性不孕等。我们仅就术后腹膜粘连的发生发展机制及其防治进行综述。

1 腹膜愈合的病理生理过程

大量研究表明:无粘连的间皮形成与粘连形成是腹膜损伤后机体反应的两种结果。粘连形成的病理生理过程可以分为4个阶段[2-3]。

1.1 炎症阶段 腹膜损伤后，局部出现急性炎症反应，肥大细胞等释放出组胺、5-羟色胺、溶酶体酶、细胞因子、氧自由基等炎症调节物，引起富含纤维蛋白的血浆液渗出。这种纤维素性渗出是止血过程的一部分，同时也提供了纤维母细胞增殖和新生血管长入的基质，以利于组织修复。手术区出血，血浆酶原包括纤维蛋白酶原大量渗出，损伤区纤维蛋白沉积，形成网状粘连并黏附于相邻腹膜组织。这种黏附持续约36 h。

1.2 纤溶阶段 纤维蛋白沉积是机体积极的修复反应。另一方面，手术打击和炎症反应也会使纤溶系统功能增强，加速纤维蛋白沉积物的降解。在正常的腹膜愈合过程中，纤维蛋白沉积物一般在术后3d内被完全降解吸收。

1.3 纤维化阶段 粘连发生在两个相互接触并损伤的腹膜面。在异常的腹膜愈合过程中，损伤局部缺血，导致纤溶蛋白酶活性减低，纤维蛋白不能有效降解清除，就作为粘连的初始物，合并白细胞、红细胞、血小板、细胞碎屑、手术中的碎屑，成为粘连索带。粘连索带机化，导致永久性的纤维粘连。粘连是否形成，取决于术后5～7 d。因此，纤维蛋白沉积和降解的失衡是粘连形成的关键。

1.4 重塑和吞噬阶段 巨噬细胞可调节纤维母细胞的增殖和分化，分泌中性蛋白酶，如血浆酶原激活剂，对炎症过程和组织修复起重要作用。这个过程从术后2周开始，可持续数月。

2 腹膜愈合过程中的细胞成分变化

白细胞、间皮细胞和巨噬细胞是腹膜愈合过程中重要的细胞成分，腹膜愈合以细胞浸润和损伤区间皮细胞增生为特点。损伤引起炎症应答，腹膜局部细胞如巨噬细胞、间皮细胞等产生细胞介质，调控其他炎性细胞的应答。

细胞浸润的动态过程[4]:最早出现在损伤区域的细胞主要是中性粒细胞，于损伤后1～2 d出现；单核细胞随后出现，并分化成巨噬细胞黏附在损伤表面；第3d，间皮细胞开始出现，并覆盖腹膜损伤区的巨噬细胞，巨噬细胞在损伤表面浸润得更深；第4～7 d，腹膜表面的优势细胞是间皮细胞；第5 d，腹水中的主要细胞是巨噬细胞。间皮细胞增殖，遍布整个损伤面并形成细胞岛，细胞岛相互融合使腹膜愈合。

近年来研究认为，间皮细胞在腹膜损伤修复及粘连形成过程中发挥重要的作用[5]。间皮细胞是腹膜的主要组成成分，是机体一道机械防御屏障，可避免间皮下组织的暴露以及微生物的侵袭。除此之外，还具有其他许多生理功能:润滑作用，溶质及液体的转运，调节腹膜的中纤维蛋白溶解，促凝血活性，产生和重建细胞外基质，参与宿主的防御功能。

3 腹膜粘连的细胞因子机制

腹膜粘连形成是多种细胞、炎症介质和细胞因子参与的复杂过程。目前对腹膜粘连相关细胞因子的研究比较深入，现就其中研究比较明确的5种细胞因子分述如下。

3.1 白介素1 白介素1（interleukin-1,IL-1）是机体组织受到损伤和发生炎症反应时作出急性反应的关键介质。IL-1主要由单核巨噬细胞系统分泌，也可由内皮细胞、中性粒细胞和B淋巴细胞分泌。全身许多细胞中都存在IL-1受体，具有多种全身性生物学作用，如调节纤维蛋白沉积和降解，增加成纤维细胞胶原酶的分泌；通过成纤维细胞和上皮细胞使Ⅰ、Ⅳ型胶原沉积；刺激成纤维细胞增殖等[4]。IL-1是术后腹膜粘连形成的重要短期介质[5]。术后早期血清中较高水平的IL-1与术后腹膜粘连形呈显著相关，有学者认为，IL-1升高可作为人类术后发生腹膜粘连的可靠指标[6]。

3.2 白介素6 白介素6（interleukin 6，IL-6）是机体对损伤作出反应时，由T细胞、成纤维细胞和巨噬细胞分泌的多功能细胞因子。IL-6与许多免疫性的增殖和新生物的形成过程有关，如刺激肝细胞纤维结合素的产生，调节上皮细胞增殖等。研究证实，IL-6是腹腔液体中的正常成分，但其水平在许多术后盆腔粘连的病人中显著升高[4]。Saba等在标准的肠损伤模型中证实了IL-6促进粘连形成，并发现粘连部位血管丰富，有更多的炎症细胞和纤维沉积，认为IL-6在刺激术后肠粘连的形成中有较大作用[7]。

3.3 肿瘤坏死因子α 肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）主要由激活的巨噬细胞、内皮细胞、中性粒细胞及B淋巴细胞分泌的多功能多肽。TNF-α在体外能促进成纤维细胞的增殖，激活中性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞、内皮细胞，在体内炎症前期有一定的介导作用，是炎症反应中激活细胞因子级联反应的主要递质[4]。它在损伤后的炎症反应过程中有重要的作用，如调节其他介质包括IL-1、IL-6和血小板活化因子的释放；通过刺激黏附分子的产生，促进中性粒细胞-上皮细胞间的粘连，同时增强中性粒细胞的吞噬作用[6-8]。TNF-α能使腹膜间皮细胞增加I型纤溶酶原激活剂抑制剂的合成。术后早期腹水和全身TNF-α的高水平与术后粘连程度显著相关[5]。

3.4 转化生长因子β 转化生长因子β（transforming growth factor beta，TGF-β）是启动和终止组织修复的一种主要细胞因子，是细胞生长的双向调节剂。TGF-β来源于人胚胎、血小板、单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、巨噬细胞等，调节损伤组织重建的全过程。TGF-β能趋化成纤维细胞和炎症细胞，促进细胞增殖、分化和血管发生；它还是细胞外基质许多成分表达、合成、沉积和转化的主要调节剂[4]。TGF-β能促进细胞外基质中各种成分如胶原蛋白、纤维连接蛋白和蛋白多糖的表达，抑制其降解，刺激纤维组织的形成[6]。在腹膜粘连过程中，TGF-β可能在损伤、炎症及纤维化之间起桥梁作用[8]。腹膜损伤后,血小板和巨噬细胞释放TGF-β，启动一个连锁反应，破坏了纤维蛋白合成与降解的平衡，同时还导致细胞外基质的沉积，从而促进了腹膜粘连的形成。在众多与腹膜粘连有关的细胞因子中，TGF-β起着较关键的作用[9-11]。

3.5 血管内皮生长因子 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一种高效的血管源性细胞因子，其生物学功能主要有:促进内皮细胞的增殖，增加血管的通透性和维持血管的功能，血管生成功能[4]。VEGF直接参与组织修复过程，包括早期炎症反应，通过影响成纤维细胞功能促进组织修复和重塑。此外，VEGF可减轻增强了的血管通透性，并参与随后的细胞迁移和增殖所必需的富含纤维素的基质的形成，是腹膜粘连形成的主要动因。研究发现，VEGF在动物模型的水平与粘连的程度一致，而它的变化则影响到手术后腹膜粘连程度[9-11]。

4 腹膜粘连的防治

4.1 药物治疗 包括非甾体类抗炎药、皮质类固醇类激素、抗组织胺类药物、孕酮／雌激素、抗凝药物、纤溶药物、抗生素等。

4.2 屏障隔离 分为固体屏障和液体屏障。固体屏障主要指在损伤组织表面放置机械屏障物，通过物理隔离防止与周围组织粘连，如Interceed等膜性物。液体屏障主要是大分子物质，如Sepracoat TM等。

这两类措施抑制腹膜粘连的疗效尚不明确，并发症较多。

4.3 对腹膜粘连的细胞学机制研究的深入促进了防治措施的改进 目前，在动物模型中，防治腹膜粘连的策略有3种:使用组织纤溶酶原激活剂(tissue-type plasminogen activator,TPA)增强纤溶；免疫调节；改变细胞外基质，扰乱细胞间相互作用[4-8]。

4.3.1 改善纤溶，减少粘连 许多动物试验研究表明TPA可以有效地减少粘连。由于TPA进入腹腔后吸收迅速，重组TPA凝胶可以延迟释放和吸收。其可能的副作用包括手术后出血和伤口愈合迟缓。然而，目前实验没有发现伤口愈合等的并发症的发生。在迄今唯一试点进行的临床研究中，共有15个病人接受手术后重组TPA治疗。结果显示，术后粘连的发生率大幅下降，实验室检查没有显著差异，无出血、愈合延迟等并发症。

4.3.2 免疫调节 选择性免疫抑制剂也可改善腹膜粘连。大鼠腹腔注射TGF-β1抗体，与对照组相比，腹膜粘连显著减少。另一组调查表明，大鼠给予IL-1或TNF-α抗体治疗，粘连明显减轻，而效果最好的是同时给予IL-1和TNF-α抗体组。研究者随后证明，术后应用IL-6抗体也能减轻腹膜粘连。此外，他们没有发现损伤区胶原含量变化，也没有发现对治疗和损伤愈合不利的影响。

4.3.3 改变细胞外基质，扰乱细胞间相互作用 黏附分子在腹膜愈合过程中起重要作用。整合素家族与细胞外基质相互作用主要是通过精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽。对此三肽的抑制作用已经应用于减轻大鼠的腹膜粘连。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽抑制剂可以持续泵入不少于7 d，或者手术末以凝胶的形式给予。在两者的试验模型中，粘连评分均较对照组明显减少。

5 中药对腹腔粘连的影响

现代医学认为腹腔粘连大多由腹膜炎、腹部手术或腹膜结核广泛粘连引起。中医无此病名，大多属于“瘕”、“聚”、“肠结”范畴。《合类医学入门·积聚》曰“气不能作块成聚，块乃痰与食积死血有形之物，而成积聚癥瘕一也”。近年来，广大医务工作者在应用中医中药防治术后腹腔粘连方面积极探索，取得了相当的进展。单味中药及成分，如丹参[12]、三七总皂苷[13]、川芎嗪[14]等，通过改善腹膜组织缺血程度、减少纤维蛋白沉积与胶原合成、减轻炎症程度等作用机制，可以在不同程度减少术后腹膜粘连的发生与严重程度。在“六腑以通为用”及“痛则不通”理论指导下，应用复方如大承气汤[15]、活血通腑汤[16]、四磨汤[17]等，抑制肠道菌群移位，减少腹腔炎性渗出，改善肠道血液循环，影响纤维蛋白代谢，促进肠蠕动功能恢复，在预防和改善术后腹膜粘连方面取得较好疗效。但对中药作用机理的探索，仍需进一步研究证实。

6 小结

腹膜粘连是术后肠梗阻和不孕症的重要原因。腹膜粘连的形成是一个多因素的复杂过程，虽然我们对其机制的研究有了相当进展，但到目前为止仍然是不全面和不系统的。各项防治措施由于缺乏大宗的临床研究，效果尚不完全肯定。所以，我们仍然需要进一步研究其发生发展的机制，并针对性研究和应用防治措施。

[1]Robertson D,Lefebvre G,Leyland N,et al.Adhesion prevention in gynecological surgery[J].J Obstet Gynaecol Can,2010,32(6):598.

[2]Matthews BD,Pratt BL,Backus CL,et al.Comparison of adhesion formation to intraabdominal mesh after laparoscopic adhesiolysis in the New Zealand White rabbit[J].Am Surg,2002,68(11):936.

[3]Johns A.Evidence-based prevention of post-operative adhesions[J].Hum Reprod Update,2001,7(6):577.

[4]Reed KL,Stucchi AF,Becker JM.Pharmacologic inhibition of adhe⁃sion formation and peritoneal tissue-type plasminogen activator ac⁃tivity[J].Semin Reprod Med,2008,26(4):331.

[5]van Grevenstein WM,Hofland LJ,van Rossen ME,et al.Inflamma⁃tory cytokines stimulate the adhesion of colon carcinoma cells to mesothelial monolayers[J].Digestive Diseases and Sciences,2007,52(10):2775.

[6]Kyamacm,Overbergh L,Mihalyi A,et al.Endometrial and peritoneal expression of aromatase,cytokines,and adhesion factors in women with endometriosis[J].Fertil Steril,2008,89(2):301.

[7]Cheong YC,Shelton JB,Laird SM,et al.IL-1,IL-6 and TNF-alpha concentrations in the peritoneal fluid of women with pelvic adhe⁃sions[J].Hum Reprod,2002,17(1):69.

[8]Cheong YC,Premkumar G,Metwally M,et al.To close or not to close?A systematic review and a meta-analysis of peritoneal non-closure and adhesion formation after caesarean section[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2009,147(1):3.

[9]Lv ZD,Na D,Liu FN,et al.Induction of gastric cancer cell adhe⁃sion through transforming growth factor-beta1-mediated peritoneal fibrosis[J].J Exp Clin Cancer Res,2010,29(29):139.

[10]Cahill RA,Redmond HP.Cytokine orchestration in post-operative peritoneal[J].World J Gastroenterol,2008,14(31):4861.

[11]Gómez-Gil V,García-Honduvilla N,et al.Pascual G,Peritoneal adhesion formation and reformation tracked by sequential laparos⁃copy:optimizing the time point for adhesiolysis[J].Surgery,2010,147(3):378.

[12]隋新兵,张勤,裘华森,等.丹参多酚酸盐预防大鼠术后肠粘连的机制[J].中西医结合学报,2007,(5):521.

[13]陈达成,张翼冠,张海港.三七总皂苷对小鼠术后腹膜粘连的影响[J].医药导报,2008,27(10):1147.

[14]郑进,赵魁.川芎嗪对Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白表达及大鼠腹膜粘连形成的影响[J].中华实用中西医杂志,2006,19(2):218.

[15]邱奇,崔乃强,吴咸中.大承气冲剂对腹腔感染所致SIRS/MODS的治疗作用[J].中国中西医结合外科杂志,2004，10(4):239.

[16]李金萍.活血通腑法在外科急腹症中的应用[J].中国中医药信息杂志,2009,16(2):83.

[17]林志光,周文洁.四磨汤预防腹部手术后肠粘连疗效观察[J].现代中西医结合杂志,2008,17(16):2517.