临床药师参与消化道出血患者用药的回顾性分析

杨玉英，张兰华，赵志刚，刘 腾#(.中国人民解放军北京军区第6医院药剂科，北京 00094;.首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 00050)

急性非静脉曲张性上消化道出血是指屈氏韧带以上消化道的非静脉曲张性疾患引起的出血，包括胰管或胆管的出血和胃空肠吻合术后吻合口附近疾患引起的出血。作为一种临床常见急症，其主要临床表现为呕血和(或)黑粪，严重者会因血容量减少而引起急性周围循环衰竭等。本文报告一例非静脉曲张性上消化道出血病例，对治疗过程中用药进行分析讨论，通过分析，提请临床药师深入临床，协助医生调整用药方案，做好患者的药物治疗监护工作，不断提高临床药师的药学思维。

1 病例摘要

患者，男性，85岁，2010年 9月 2日主因“黑便 1 d，加重10 h”急诊以“消化道出血”收入院。既往史:胃溃疡穿孔、胃大部分切除术后40余年，20余年前曾有“胃出血”，高血压病史10余年，最高190/100 mmHg，规律服用左氨氯地平(施慧达)，发现吻合口溃疡8月，2009年12月5日行胆囊切除术。现病史:1 d前患者无明显原因开始出现黑便，量约200 mL，为黑糊状。后间断排便，颜色逐渐变为鲜红色，共排4～5次，量共约800 mL，伴有心悸、大汗、头晕。实验室检查:生化:BUN为12.7 mmol·L-1，其余检查皆正常。否认食物药物过敏史，否认家族遗传病史，否认同类病史。入院诊断:消化道出血;消化性溃疡;残胃炎。

入院给予的药物治疗:(1)抑酸:注射用奥美拉唑40 mg，0.9%氯化钠注射液100 mL，bid，ivgtt。(2)止血:酚磺乙胺注射液2 g，5%葡萄糖注射液500 mL，qd，ivgtt;注射用卡络磺钠60 mg，0.9%氯化钠注射液 100 mL，qd，ivtgg;云南白药胶囊0.5 g，tid，po;硫糖铝混悬液 20 mL，tid，po。(3)补液:中 /长链脂肪乳注射液250 mL，qd，ivgtt;复方氨基酸注射液(18AA-Ⅶ)20.65 g，qd，ivgtt;氯化钾注射液 10 mL，5% 葡萄糖注 射液500 mL，qd，ivgtt;门冬氨酸钾镁注射液 50 mL，复方电解质葡萄糖 MG3注射液 500 mL，qd，ivgtt。(4)降压:富马酸比索洛尔片 5 mg，qd，po。

2 讨论

在治疗方面首先给予禁食禁水、补充血容量、采取止血措施及其他对症治疗。用药种类较多，药师应主要关注止血药的选择、抗生素的选择、营养补充的给药剂量与方式、口服药物配伍情况及可能发生不良反应的预防和监测等。另外，患者在治疗过程中肾功能受损、血糖升高，需避免给予加重肾脏损害及通过肾脏排泄的药物，应注意监测血糖，并避免应用可致血糖升高的药物。

2.1 止血药的选择

上消化道出血是临床常见的消化系统急症，病死率约为10%。其病因复杂、起病急、病情重、并发症多，治疗的关键是止血治疗。指南推荐的止血措施有内镜下止血、抑酸药、药物止血、选择性血管造影及栓塞治疗、手术治疗。临床上治疗上消化道出血首选药物治疗，药物止血失败才选择手术治疗，所以药物止血治疗是关键，正确选用止血药物尤为重要。

在本病例中，患者9月2日入院即给予奥美拉唑间接止血、1种口服止血药云南白药、1种局部止血药凝血酶及2种全身止血药酚磺乙胺与卡洛磺钠。9月3日凌晨1点患者排黑便1次，量约100 mL，以黑便逐渐转成鲜红色为主，同时伴有心悸、大汗、头晕，这些症状表明该患者的急性失血应在400 mL以上。生化提示:BUN为14.8 mmol·L-1;血常规:WBC为 11.35 ×109·L-1，GR% 为79.70% ，RBC 为2.80 ×1012·L-1，HGB为89 g·L-1，便潜血 F-OB为阳性(+)，红半稀便;凝血像:APTT(time)为20.0 s。由此可见，患者出血量较大，血色素明显下降。因此调整用药:止血方面用凝血酶冻干粉2 000 IU，鼻饲，将口服硫糖铝混悬液改为鼻饲，20 mL，q4 h。

奥美拉唑是目前临床最常用的强效抑酸剂。在上消化道出血中，抑酸药能提高胃内 pH值，既可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血，又可治疗消化性溃疡［1］，是指南推荐的有效止血措施之一。云南白药可促进血小板破裂，释放出凝血激活酶加速血凝以促进局部止血作用，相关指南中也指出云南白药在应用于消化道止血方面有一定疗效，故可以选用。凝血酶直接作用于血液中纤维蛋白原，促使其转变为纤维蛋白，加速血液凝固并覆盖于出血部位起到止血作用，其止血作用较快，局部应用1～2 min即可止血;另该药还能促使上皮细胞的有丝分裂，并促进出血创面愈合的作用，由于是局部用药，所以对全身其他部位的血管几乎没有影响，故对伴有心脑血管疾患的非静脉破裂出血者应列为首选［2］。

酚磺乙胺属于促凝血药，可通过促使血小板数目增加、增强血小板的功能和血小板的黏合力从而有效地缩短凝血时间，此外，该药还可增强毛细血管的抵抗力、降低毛细血管的通透性来起到止血作用，多年以来，广泛用于消化道出血患者。但是近年来酚磺乙胺注射剂所致的过敏性休克引起人们对其安全性的高度关注。根据文献报道，酚磺乙胺注射液与维生素K1联合应用时可致过敏性休克;与头孢哌酮、头孢他定、头孢拉定、阿米卡星、环丙沙星联用时或与脂肪乳剂联用时致过敏性休克也有报道［3］。本病例中，患者静脉滴注甲磺酸左氧氟沙星注射液、头孢哌酮钠/舒巴坦钠，故建议不与酚磺乙胺联用。

卡洛磺钠为肾上腺素缩氨脲与磺酸钠的复合物，主要的止血机制是通过增加毛细血管弹性，降低毛细血管的通透性，增进毛细血管断裂端的回缩作用，使血块不易从管壁脱落，增加毛细血管对损伤的抵抗力而达到止血作。可见卡洛磺钠主要降低毛细血管通透性的作用与酚磺乙胺的作用机制相似，与酚磺乙胺联用属重复用药。且卡洛磺钠在用于上消化道止血的疗效方面，有待于进一步评价。该药价格不低，可增加患者经济负担，故不主张使用卡络磺钠治疗消化性溃疡并出血［4］。

在临床治疗过程中，当我们选择全身静脉止血药时，应该考虑患者的基础情况。在该病例中，患者属高龄，且有高血压病史，入院第2日实验室回报:凝血象 ATPP缩短。因老年人易出现动脉硬化、血管狭窄、血液黏稠度升高，因此在应用止血药时，容易因血液凝固性增加而促使血栓形成，以致发生多种血栓阻塞性疾病［5］，所以要注意血栓形成的危险。

止血剂治疗后引起血栓已见多例报道。特别是原有高血压病患者，存在脑动脉硬化病变，当发生上消化道出血时，特别在出血量大时，脑动脉灌注不足，血流缓慢，很容易发生脑血栓。更重要的是治疗环节，治疗时补液量不足，而大量应用全身止血药，促发血栓形成。因此，老年患者发生上消化道出血时，应及时补充血容量，尽量不用全身止血药，而是采用内镜下止血措施，应用H2受体阻滞剂及质子泵抑制剂。

合理选用止血药的一个重要方面，即不但要了解止血药能够凝血的一面，也要看到有些止血药可能诱导血管内血栓的形成，以及止血药与其他药物的相互作用。只有对止血药有一个全面的了解，才能合理应用。大多数消化性溃疡出血可停止，如仍无效可考虑手术治疗。笔者认为消化道溃疡出血的治疗仍以内科使用抑制胃酸药、口服止血药、扩容或及内镜下止血为主。对止血药的选用应针对出血的原因合理选择，切忌滥用。否则不但达不到止血目的，有时反会加重症状。指南中指出止血药对急性非静脉曲张性上消化道出血的确切效果尚未证实，不作为一线药物使用，应避免滥用止血药。

2.2 抗生素的选择

患者入院次日(9月 3日)，血常规提示 WBC为11.35×109·L-1，GR%为 79.70%，患者出现咳嗽咳痰症状，考虑给予抗感染治疗。予甲磺酸左氧氟沙星注射液200 mg，bid，ivgtt;其余药物治疗不变。患者用药3 d后(9月6日)出现体温升高，波动于37℃ ～38.2℃，伴有咳嗽、咳痰，胸部 CT示两上肺硬结灶，右肺感染?痰涂片未见真菌以及抗酸杆菌，考虑为肺部普通细菌感染，同时结合患者贫血较重、低蛋白血症、抵抗力低等情况，感染不容易控制，将甲磺酸左氧氟沙星注射液改为头孢哌酮钠/舒巴坦钠 3 g，ivgtt，q12 h，同时予盐酸氨溴索注射液化痰。

头孢哌酮钠/舒巴坦钠可引起血液系统的改变，其中血小板减少症所占比例为0.18%，因此具有致出血的潜在危险。对于其机理，目前比较公认的是:头孢哌酮分子中的3位侧链为甲基硫代四唑基团，该基团在体内代谢会消耗维生素K，头孢哌酮对外周血中血小板或骨髓早期巨核细胞有直接破坏作用。头孢哌酮在胆汁中浓度较高，主要经胆道排泄，肠道正常菌群受抑制，使肠内菌群紊乱，影响维生素 K吸收，使凝血因子合成受阻，可引起维生素K依赖性凝血功能障碍和血小板功能障碍，出现明显的出血现象。由此可见，对于高龄、体弱和有胃、肠疾病史尤其是溃疡性出血的患者应慎用头孢哌酮钠/舒巴坦钠［6］。因此，临床使用头孢哌酮钠/舒巴坦钠时需注意患者的出血倾向，监测凝血酶原和部分凝血活酶时间变化、血常规，注意其骨髓的变化，必要时合用维生素K予以纠正［7］。对于该患者目前出血量大，建议使用对凝血功能影响小的抗菌药物，而不应使用头孢哌酮钠/舒巴坦钠。

2.3 静脉营养的使用

消化道出血的患者在急性出血期应禁食禁水，使胃肠得到充分休息，以缓解出血症状，这时可由静脉补充营养。静脉营养法依其给予途径，可分为中央静脉营养及外围静脉营养，除此外又可依营养需求之不同分为下列两大类:全静脉营养与部份静脉营养。对于需暂时禁食或是肠胃道功能不良者，考虑经由静脉营养提供身体所需。给予低浓度之葡萄糖、氨基酸、电解质、水份，或脂肪乳剂作为营养补充用，此类溶液渗透压约小于700 mmol·L-1，可直接由外围静脉给予，此法常被用来作短期营养支持，较全静脉营养法而言，是属于比较安全的营养支持途径。对于营养的补充，现在提倡的是及早补充，越早补充对患者的预后越有好处。在临床静脉营养时，热量物质(如葡萄糖、脂肪乳剂)、含氮物质(复方氨基酸)、维生素等营养素同时输入，才能发挥最佳促进蛋白质合成的作用。要避免营养制剂的单瓶输注，不但疗效差，还易发生不良反应。为使氨基酸用于蛋白质的合成，需同时或预先给予足够的非蛋白质的热量。一般以1 g氮同时需420～840 kJ碳水化合物，而碳水化合物中以葡萄糖对人体最好。在该病例中，患者入院禁食后，医生开具了中长链脂肪乳及复方氨基酸(18AA-Ⅶ)。脂肪乳的给药要慢，开始要控制在10滴·min-1左右，20 min后可达到20滴·min-1左右，复方氨基酸每瓶输注时间不应少于120 min(25滴·min-1)。

患者用药8 d后出现肾功能异常，生化提示:Glu为8.08 mmol·L-1，BUN 为 7.3 mmol·L-1，CREA 为 102.0 μmol·L-1。临床药师怀疑药物引起空腹血糖升高、肾功异常，医生采纳药师意见，立即停用脂肪乳以及氨基酸。分析原因，此为高龄患者，基础疾病多，且脂肪乳与氨基酸是单独输注，短期静脉营养物质中缺乏维生素的补充。葡萄糖耐量下降，对脂肪的廓清率和氧化利用也下降，应严格控制各种营养物质摄入量应低于患者最大耐受剂量。如蛋白质摄入量超过2 g·kg-1·d-1，将造成机体蛋白质代谢紊乱;葡萄糖的最佳输注速度为4 mg·kg-1·min-1)，超过该速度，将增加脂肪生成率以及机体不耐受葡萄糖的可能性，最终增加发生代谢性并发症的风险。同样，在短时间内大量给予脂肪乳剂也将发生一系列不良反应。相反，脂肪乳加入3 L袋全营养混合液中行24 h持续输注，则减少了不良反应的发生。多种微量元素的缺乏也会导致潜在的危险，如正常肾功能患者接受不含磷的混合营养液治疗，在4 d内即可发生致命的低磷血症。其次要注意处方中各成分配比:葡萄糖和脂肪乳的配比;提高氨基酸的用量，这是因为考虑到老年人蛋白质合成能力较低的原因。在手术创伤、感染等应激时蛋白质需要量也相应增加;水摄入量的调整;需逐步地补充营养物质;注意输注速度。该患者停用静脉营养后，肾功逐渐好转。

由于老年患者的生理特点有其特殊性，易发生各种并发症，严密监控可减少并发症的发生。加上老年人肾功能差，故经常监控老年人水、电解质平衡十分重要。

2.4 口服药物的相互作用

患者入院第7 d(9月9日)，出现腹泻症状，排绿色稀便8次，每次量约200 mL，便常规:F-CL为水样便，F-OB为阴性，F-CL为绿稀便，F-W(M)7/HP。对于患者腹泻的原因，考虑可能有以下因素:多日禁食导致的肠道功能紊乱?抗菌药导致菌群紊乱?脂肪乳导致腹泻?医生考虑患者腹泻多次，查便潜血阴性可见白细胞，考虑不除外菌群紊乱，给予药物调整:双八面体蒙脱石散(思密达)3 g，q4 h，po;地衣芽孢杆菌(整肠生)0.5 g，tid，po;双歧杆菌乳杆菌嗜热链球菌三联活菌片(金双歧)4片，tid，po。患者9月19日出院时，腹泻症状好转。医生开具出院带药:富马酸比索洛尔5 mg，qd，po;甲磺酸左氧氟沙星(利复星)100 mg，bid，po;地衣芽孢杆菌 0.5 g，tid，po;法莫替丁 20 mg，bid，po。

对于这几个口服药，甲磺酸左氧氟沙星(利复星)、地衣芽孢杆菌(整肠生)、法莫替丁之间都存在着相互作用:地衣芽孢杆菌为活菌制剂，可以大量消耗肠道内氧，造成厌氧环境，促使厌氧菌生长以利恢复菌群的平衡，在低pH环境也就是酸性环境下，厌氧菌能夺得较多的营养，同时与黏膜上皮结合更紧密，形成生物膜，封闭致病菌的侵入门户，使外来菌没有吸附位置而被排出。因此法莫替丁对胃内酸环境的改变不利于整肠生发挥药效。地衣芽孢杆菌可用于广谱抗生素所致及危重病患者中存在的肠道菌群失调，在其说明书中明确指出:对氟喹诺酮类敏感，禁止与氟喹诺酮类、碳青霉烯类合用。同时现多数学者认为:原则上任何1种微生态制剂都不宜与抗菌药物同时服用，如必须同时应用，可错开给药时间，或首先应用抗菌药控制感染后再选用微生态制剂调节菌群失调［8］。氟喹诺酮类药在酸性环境下会增加吸收，因此对于碱性药物、抗胆碱药、H2受体阻滞剂(法莫替丁、雷尼替丁等)均可降低胃液酸度，从而减少氟喹诺酮类药物的吸收，故应避免同时服用。从以上分析来看，3药不可以同时服用，都需要间隔时间。而从吸收最佳角度来看，3药都是餐前服用最好，因此就产生了用药时间上的矛盾。对于这类情况，我们这样考虑:临床用药过程中出现药物彼此间相互影响，导致药物的吸收降低的情况很多，如果一味的追求药效的最高化，就会导致用药方案过于复杂，患者感到无所适从，降低患者的依从性。因此只要不是会出现不良反应，一般来说还是应该根据治疗的需要，优先照顾主要病症用药，尽量简化用药方案，提高患者用药依从性，以达到最佳的治疗结果。因此对于该患者我们建议其餐前服用左氧氟沙星，餐后服用地衣芽孢杆菌及法莫替丁。

3 结论

从本例患者的用药分析可看出临床药师在参与临床治疗时的药学思维方式。首先，药师要全面了解患者的基本情况，如主诉、现病史、既往史、辅助检查等;其次，结合治疗指南、药物的药理、药效、药动学等审核用药医嘱，对药物的选择、剂量、配伍、给药途径等进行分析;最后，关注患者与药物之间的关系，包括用药的依从性、不良反应的预防与监测等。可促使药师不断学习临床相关知识，并提高对自己所掌握的药学知识在具体病例中的应用能力，对于临床药师开展药学服务，保障药物在临床使用过程中安全、有效、经济具有重要意义。

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