抗结核试验用药过程中的医学伦理学问题

李艳红，李燕申

首都医科大学附属北京胸科医院，北京 101149

医学伦理学是随着生命伦理难题的出现孕育而生的[1]。它适应了解决生命伦理难题的需要，适应了保证医患利益的需要，适应了医院文化型管理的需要，适应了医德医风建设和医院形象、医务人员形象改善、重塑的需要，担起了道德建设的时代重任。

1 结核病尤其是耐多药结核病有“上升”的流行趋势[2]

结核病又称为“痨病”和“白色瘟疫”，是由结核杆菌感染的一种古老的传染病，有人类就有结核病。在历史上，它曾是危害人类的主要杀手，由于没有有效的治疗药物，一直流行于全球。20世纪50年代以来，由于不断发现了有效的抗结核药物，使流行得到了一定程度的控制。但是，近年来由于不少国家对结核病的忽视，使此病流行下降趋势变得缓慢，甚至有的国家和地区还有所回升。所以，世界卫生组织于1993年宣布“全球结核病紧急状态”，确定每年3月24日为“世界防治结核病日”。

我国是世界上22个结核病高负担国家之一，我国三分之一左右人口已感染了结核杆菌，受感染人数超过4亿。我国现有肺结核病患者约500万，主要集中在25岁及以上人群；其中涂阳（痰检验涂片为阳性）肺结核病患者150万；每年约有13万例死于结核病[3]，死亡平均年龄为55.2岁。据研究，受结核杆菌感染的人群中，10%的人会发展为结核病。如果不采取有效的控制措施，在未来的十年，我国可能有近5 000万的感染者发生结核病。

2010年3月24 日是第15个世界防治结核病日，我国的宣传主题是：“遏制结核，健康和谐”。据介绍，目前我国结核病疫情上升势头虽已得到有效控制，但仍面临着流动人口结核病、耐多药结核病和结核菌/艾滋病毒双重感染防治工作的重大挑战，疫情形势十分严峻。为此，国家卫生部提出了“以促进各项防治措施的落实，加强结核病防治，强化地方各级政府对结核病防治工作承诺”的要求。

2 医院抗结核试验用药的现状

从1983年开始，我院作为国家级药物临床试验基地，一直开展以治疗结核和肿瘤为主的新药平台建设。自1965年利福平问世后，40余年来几乎没有新的结构的抗结核药物问世，由于治疗不规范、不彻底等多种原因，目前，导致耐药乃至耐多药结核病广泛流行的趋势，未得到有效控制。

自2009年3月起，我院结核内科参加了由日本研发、美国支持临床、第三家评判、全球试验用药、世卫组织牵头的研发工作，对治疗结核病、特别是治疗耐多药结核病的最新药物进行临床试验观察。

受试者的选择是慎重的，要根据药敏试验结果，遴选适应证的试验用药患者，加入试验组。试验的方式是客观的，采取的是“双盲”、“双模拟”的方法，使受试患者“公平地吃药”。试验用药的程序是严格的，知情选择、知情同意、疗程告知等环节均履行并留有纸质文档。参加临床药物试验的医师均为多年从事临床结核病防治、经验丰富的各级医师。

3 在试验用药过程中存在的伦理学问题

3.1 结核病对患者的影响

抗结核试验用药的对象和人群，属于非正常状态的人群，与其他常用药物的试验对象差异性很大。表现在：一是他们所患的疾病是呼吸道传染病，患病后对自己病情进行隐瞒，害怕社会对自己的歧视，承受着巨大的心理压力，心理很脆弱，经常处于焦虑状态。二是结核病的病程长，最短病程为3个月，有的患者病程要达到1年，甚至10余年，试验用药的使用和观察时间比其他用药明显偏长。三是结核病用药的不良反应大，对肝脏、肾脏、视力、听力和神经系统都有不同程度的药物副反应和毒性反应，毒副反应大，有的甚至是不可逆的。四是试验用药的首要原则是患者自愿的原则，结核病患者，尤其是病程长的患者，家庭经济状况往往很差，完全免费的试验药物是吸引患者加入试验的主要因素，也是吸引患者愿意接受试验用药的最主要因素。五是许多患者经过多年治疗不能获得满意效果，研究药物为他们治愈结核病带来了新的希望，往往不顾自身条件，迫切要求加入试验。所以，针对耐药结核病这样特殊患病群体，保证试验用药的安全性和受试者的权益性是首要的问题。

3.2 试验设计欠规范

国家食品药品监督管理局颁发的《药品试验质量治理规范》对临床受试者的管理规定虽然有针对性，但仍然可操作性不强，容易导致临床研究设计试验方案忽略一些保障受试者安全和权益的重要环节。例如，没有对知情同意书的内容加以具体规定，各试验单位的知情同意书自行制定，随意性大。知情同意书作为一个最基本的保护受试者权益的具有法律效力的文本，如果不规范，不就试验过程中与受试者有关的细节做出明确规定，便无法准确地维护受试者的权利。所以，试验单位在文件制定上应尽量弥补法律制定不到位的缝隙。

3.3 医师药学知识缺乏

药学知识“更新”大大加快[4]，使不少临床医生难以适应。一些临床医生缺乏对新药知识的了解，忽视一些药物的分子结构改变和配伍禁忌，对药物代谢动力学和药效学知识更是了解不够，缺乏与患者的沟通和解释，为实验用药过程中医患矛盾和纠纷的产生埋下祸患。

3.4 伦理委员会职责履行不充分

伦理委员会的职责为审查临床试验方案及其附件是否符合社会道德，并为之提供公众保障，确保受试者的健康安全和权益受到保护。伦理委员会成员在审查中要尽职尽责，不受临床实验组织和研究者的影响，才能做出公平、公正的审查意见。但在实际审查过程中，审查结果容易受一些人为因素的影响，最终的结果是，伦理审查仅仅从医院这一角度考虑，关注的只是被审查的项目是否会造成医疗纠纷，而没有从医疗试验的受试者权利和研究的目的来考虑，忽视了受试者、广大人民群众健康及一些社会问题。

4 抗结核药物临床试验过程中的伦理对策

4.1 患者利益最大化原则

临床试验用药的选择要以药物适合个体，在患者体内发挥最大的效果，而又没有产生药品不良反应和药源性疾病为基本前提。针对结核病患者其身体疾病和心理压力的复杂性，在选择受试者的过程中，要坚持患者利益最大化的原则。在试验用药前期，研究者、申办者要明确抗结核病药物受试者的权利。首先，要保证受试者的自愿参与权，不得强迫受试者违反其意愿参与试验，并保证受试者可以随时退出试验；其次要保证受试者的知悉权即知情同意权；再次是保护受试者的隐私权，研究者要恪守医护人员的良好职业道德，保证受试者资料不外露；最后是保证患者的救治权，在试验过程中患者有可能出现严重的毒副反应，如不及时救治就会严重伤害到受试者的生命健康，在这种情况下，研究者要全力以赴、不计代价抢救受试者，并在造成伤害时给予适当的经济补偿。这不仅是使受试者克服产生的生理和心理伤害，也是为了保证试验顺利进行。

4.2 患者知情同意的原则

知情同意是整个受试过程中最基本的权利，应是医院伦理委员会进行伦理审查的重点内容。虽然法律上对知情同意书没有规范文本，但它作为试验用药过程的唯一法律文件，对医患双方的权利和义务都应做出详尽的规定。知情同意书也是受试者本着自愿原则、参与用药的具体体现。但在签署知情同意书问题上，存在着这样或那样的问题。一是过于夸大试验用药的疗效，而对其毒副反应避重就轻，对用药风险轻描淡写。例如：有的结核类用药可能出现药物过敏反应，药物热、药疹等，严重时可以出现过敏性休克；有的药物毒性反应还比较严重，对听力、前庭功能和肾脏、肝脏等都有毒性，个别药物能够引起视力障碍，在大剂量间歇用药时可以出现流感综合征、紫癜、腹痛和哮喘等毒副反应。二是试验过程不具体。未被告知检查的频度或总量，访视的次数等；对于受试者“无需任何理由可随时退出试验”的规定交待不清；对受试者的补偿等条款给予回避。为此，在试验者和受试者医疗信息不对等的情况下，知情同意书作为法律文本，应更加清楚、明确地规定，受试者会受到怎样的伤害和受到伤害后如何补偿等问题。在试验过程中要贯穿“关心患者第一、发展医学知识第二”的思想和原则，不违背医学临床试验用药服务于大众健康的根本目的。

4.3 医生对患者健康关心原则

医生作为试验者，在熟悉本专业药物和常用药物的同时，要多熟悉相关疾病药物知识，尤其要掌握试验用药的药动学和药效学知识，更新治疗的理念。医生要在治疗过程中承担对患者解释和说明的责任，具备与患者保持良好的沟通能力。如何用药、药物的不良反应表现是什么样、药物使用效果等，这些都是进入试验过程中患者咨询最多的一些问题，而对这些问题医生回答不清楚，就会使患者丧失对试验用药的信任，而有的医生虽然熟悉这方面的知识结构，却不愿多做解释工作，也势必影响医患关系和医疗质量，致使有的患者中途停药，半途而废。在医药事业突飞猛进的今天，每一名医务工作者要不断充实和更新知识，主动向患者传授正确的用药知识。在医疗过程中，医生有告知的义务；医生在临床试验用药观察过程中，多做一些有关药物知识、药物服用的告知，耐心细致地解释，不仅能融洽医患关系，也有利于发挥药物治病的功效，这不仅是医学伦理学对医生的一项具体要求，也充分体现了医生对患者的关心。

4.4 伦理委员会的职守原则

医院的伦理委员会主要依据人体生物医学研究的伦理科学标准，按照公正对待、尊重人格、事实求是、受试者最大限度收益和尽可能避免伤害的原则，对临床研究项目进行独立、称职和及时审查。伦理委员会委员的组成要合理，避免主要人员是药物试验基地的专业人员，主任避免由院长或科主任担任，因为往往被审查的项目就是由委员会成员领衔或骨干参与的课题。为此，伦理委员会进行会议伦理审查时，主任委员要注意把握两个环节：①“参会人数要符合法定（SOP）规定”——即到会委员需占委员会组成人数的三分之二以上方可开会；②“有利益冲突的委员出席会议时，其在相关项目伦理审查评审表决时要回避”——《赫尔辛基宣言》中要求：审查要独立于（所审查项目）研究者、申办者，并避免任何不适当的影响。即与此次伦理审查项目有利益冲突的评审委员请首先声明，最终投票表决时要予以回避。以保证试验用药项目的伦理审查，严格从维护受试者的权益出发，抱有高度负责任的精神、坚持原则、审慎分析、严格程序、讲求实效。在会议审查中发现有不符合伦理原则的地方，应对当事人进行质询，并责成修改。伦理委员会工作应是独立的不受研究者、申办者等方面的影响，通过有效的判定、分析、评价、指导和监督，达到维护受试者尊严的目的。总之，医院伦理委员会职守原则的根本所在是：伦理委员会要对受试人的利益负责，除了对项目科学审查外，还要加强对项目及研究者的伦理指导。

[1]张鸿铸.推进中国医学伦理学前进的路径[J].中国医学伦理学,2006,19(4)：119-120.

[2]端木宏谨.掌握结核病流行趋势指导结核病防治工作[J].结核病健康教育,2001,10(2)：16-17.

[3]杜娟.严重耐多药结核病的流行现状、防控难点及对策[J].医学研究.2010,39(8)：17-21.

[4]黄丽英.安全有效用药的伦理思考[J].医学与哲学,2003,24(3)：46-49.