5α还原酶抑制剂在前列腺癌化学预防中的作用

安 超，徐 涛，王晓峰

北京大学 人民医院泌尿外科，北京 100044

·综述·

5α还原酶抑制剂在前列腺癌化学预防中的作用

安 超，徐 涛，王晓峰

北京大学 人民医院泌尿外科，北京 100044

前列腺癌是人类最常见的内脏恶性肿瘤之一，近年我国的发病率呈逐年上升趋势，5α还原酶抑制剂通过抑制睾酮向二氢睾酮的转化，阻断二氢睾酮的生物学效应，因此可以作为前列腺癌的化学预防药物。完成于2003年及2008年的全世界最大规模的两项关于前列腺癌化学预防的大型临床试验—前列腺癌预防试验和度他雄胺减少前列腺癌事件试验，带来了前所未有的对前列腺癌化学预防的关注，但是学术界对上述试验的结论以及应该给予患者怎样的建议仍然存在争论。

前列腺癌；5α还原酶抑制剂；前列腺癌预防试验；度他雄胺减少前列腺癌事件试验；化学预防

前列腺癌是男性生殖系最常见的恶性肿瘤之一，其发病率随年龄而增长，欧美地区较高，亚洲地区较低。近年来我国的发病率逐渐增高[1]。前列腺癌是雄激素相关的肿瘤，由于5α还原酶抑制剂对二氢睾酮有显著的抑制作用，因此应用5α还原酶抑制剂预防前列腺癌受到了普遍关注。随着应用非那雄胺(Ⅱ型5α还原酶抑制剂)相关的前列腺癌预防试验(Prostate Cancer Prevention Trial，PCPT)和度他雄胺减少前列腺癌事件试验(Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events，REDUCE)的顺利完成，人们对前列腺癌化学预防的关注度达到了前所未有的高度。

前列腺癌的流行病学

前列腺癌是人类最常见的内脏恶性肿瘤之一，在西方国家的男性中是第3位癌症相关的死亡原因[2]。在美国，每年大约超过29 000人死于前列腺癌及其相关的原因[3]。尽管前列腺癌的死亡率随着地区的不同而不同，西方国家最高，亚洲国家最低[4]。但是近年来，前列腺癌发病率在我国呈逐年上升趋势，已在我国男性泌尿、生殖系统恶性肿瘤中的发病率跃居第3位[5]。

前列腺癌的化学预防

化学预防的概念最早是由Sporn和Suh[6]提出的，原本是特指维生素A对癌症发展的预防作用。目前化学预防的定义是：用天然的和(或)人工合成的药物来预防、抑制或逆转癌的发生或禁止侵袭性癌的发展。到2009年为止，在癌症的化学预防领域最强有力的证据来源于激素依赖的乳腺癌的化学预防—三苯氧胺和雷洛昔芬，以及前列腺癌的化学预防—5α还原酶抑制剂非那雄胺[7-8]。

5α还原酶抑制剂在前列腺癌中的作用机制

人体内雄激素主要有睾酮和二氢睾酮两种形式，血浆中以睾酮为主要形式，而在前列腺组织中则以二氢睾酮为主，约为90%。二氢睾酮的生物学活性远远大于睾酮[9]。5α还原酶是诱导睾酮转化成二氢睾酮的催化酶。5α还原酶有两种亚型，Ⅰ型酶主要分布在肝脏、皮肤、皮脂腺、睾丸和大多数毛囊中，Ⅱ型酶则在包皮、胡须、头发毛囊和前列腺中占优势[10]。有研究显示，无论是正常还是病理性的前列腺，体积的增大都依赖于二氢睾酮的合成[11]。因此，5α还原酶抑制剂通过抑制5α还原酶的活性，抑制了睾酮向二氢睾酮的转化，阻断二氢睾酮的生物学效应，从而达到治疗前列腺增生的目的[12]。

常见的5α还原酶抑制剂主要有非那雄胺和度他雄胺。非那雄胺为4-氮杂甾体，可以竞争性抑制Ⅱ型5α还原酶，对I型酶作用微弱，可以使前列腺中二氢辜酮浓度明显降低。度他雄胺属于6-氮杂甾体，具有同时抑制Ⅰ型酶和Ⅱ型酶的双重作用。其抑制Ⅰ型5α还原酶的作用是非那雄胺的60倍，对Ⅱ型酶的作用也很强，因此，相比于非那雄胺，它能更明显地降低二氢睾酮的浓度(94.7% 比 70.8%)[13-14]。

有研究显示，二氢睾酮不仅对前列腺增生症有作用,而且对前列腺癌的发生也有重要的影响[15]。而且先天性5α还原酶缺乏患者较少发生良性前列腺增生症以及前列腺癌[8]。因此，5α还原酶抑制剂有作为前列腺癌化学预防药物的潜能[16]。这也就成为了目前全世界规模最大的两项关于前列腺癌化学预防的大型临床试验—PCPT和REDUCE的理论基础之一[8,17]。

两项里程碑式的试验

PCPT试验开始于1993年的前列腺癌预防试验(PCPT)是目前最著名的前列腺癌的药物预防试验，这项长达7年的试验由美国国立癌症研究所主持，共耗资7300万美元，是第1次在有前列腺癌患病风险的男性中进行的大样本、随机双盲的药物试验[8]。共有18 882名男性参加了试验，受试者被随机分配为两组，一组规律服用非那雄胺，一组服用安慰剂，试验主要结果为：(1)非那雄胺组比对照组前列腺癌发病率减少6%(18.4%比24.4%)；(2)非那雄胺组患前列腺癌的受试者中，肿瘤Gleason评分7～10分者(高度恶性肿瘤)占6.4%，高于对照组的5.1%；(3)非那雄胺组的性功能障碍的发生较普遍。该研究最后得到的结论是：非那雄胺可以预防或延迟前列腺癌的发生，但是必须权衡随之带来的性功能影响和高级别肿瘤发生率增高的风险[8]。尽管该试验得到了似乎有点让人棘手的结论，但PCPT试验的成功仍然大大推动了前列腺癌化学预防研究的进展。

在这项伟大的试验结束以后的7年中，人们对这项试验的讨论始终没有平息过。

发表在2008年6月15日纽约时报的一篇头版文章New Take on a Prostate Drug，and a New Debate(By Gina Kolata)认为虽然高等级肿瘤只占非那雄胺组里面的一小部分，但潜在地增加恶化疾病的风险，导致用非那雄胺预防癌症缺乏接受度。

而另一项报道却称，非那雄胺治疗所致的前列腺体积缩小、前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)诊断价值下降，才是PCPT研究中非那雄胺组高分级前列腺癌风险高的原因，即这一增高的风险是研究偏倚的结果，而不是药物本身所致[18]。

抱有中立态度的研究者认为，非那雄胺对前列腺体积的减小和降低低级别肿瘤发生的作用并不能带来肿瘤的形态学改变，这可能导致了PCPT试验中非那雄胺所致的高级别肿瘤发生，但结果显示非那雄胺组的这些高级别肿瘤相比于安慰剂组可以更早的被发现并且有较少的扩散[19]。

加拿大泌尿医师协会在2007年围绕5α还原酶抑制剂的临床应用进行了讨论。研讨会的共识性推荐意见为：(1)PCPT的结果具有重要意义；(2)应修订“前列腺疾病的治疗指南”，以体现上述研究结论；(3)在PCPT中，非那雄胺组高级别肿瘤比例增加，是由于试验设计的偏差导致；(4)对于同时存在良性前列腺增生症/下尿路症状的患者，应用非那雄胺治疗能同时起到预防肿瘤的作用；(5)对于担忧发生肿瘤的患者，应建议使用非那雄胺[20]。

在2009年，美国泌尿协会和美国临床癌症团体联合发布了如下建议：(1)无症状男性，如果PSA≤3.0 ng/ml、且定期复查PSA，服用5α还原酶抑制剂至少7年内能够使前列腺癌的发生相对风险下降近25%(但并非完全规避患前列腺癌的风险，而且更长期服用药物的预防结果未知)；(2)存在下尿路症状的良性前列腺增生症患者服用5α还原酶抑制剂后除了上述作用，还能够改善下尿路症状(缓解症状、降低急性尿潴留及需手术干预的风险)，但也应关注治疗带来的副作用；(3)治疗后PSA水平下降，但由于存在个体差异，难以确定不同时间的PSA正常值；(4)在PCPT研究中服用5α还原酶抑制剂导致高分级肿瘤比例增加，并向患者介绍可能的原因；(5)目前的研究并不清楚5α还原酶抑制剂对前列腺癌死亡率、存活时间等的影响[21]。

至此，关于PCPT试验的争论似乎告一段落，但随之到来的REDUCE试验，人们对前列腺癌的化学预防的探讨又到了新的阶段。

REDUCE试验到目前为止，有很多证据在理论上支持这样的结论，度他雄胺这种双重抑制剂似乎比非那雄胺这种单纯的Ⅱ型抑制剂对前列腺癌的预防和治疗的作用更加明显。(1)度他雄胺相比于非那雄胺对二氢睾酮有更强的抑制，这就可以更快的和更明显的减少肿瘤的体积[22]；(2)Ⅰ型5α还原酶在前列腺癌中的表达比良性前列腺增生的组织中要高，这就暗示着5α还原酶双重抑制剂在预防和治疗早期前列腺癌中比单纯Ⅱ型还原酶抑制剂有更好的作用[11,15,23]。

REDUCE试验是美国国立癌症研究所组织的为期4年、多中心、随机双盲、安慰剂控制和平行对照研究，试验的主要目的是探讨度他雄胺能否对活检检出的前列腺癌的发生率有影响[17]。入组条件是50～60岁男性、PSA水平在2.5～10.0 ng/ml，或60～75岁男性、PSA水平在3.0～10.0 ng/ml，他们随机分为度他雄胺组和安慰剂组，试验第2年和第4年或达到临床指征(PSA升高或直肠指检有异常)时进行超声引导下经直肠前列腺穿刺活检。共有6729名志愿者完成了最终的试验，主要结果为：(1)度他雄胺组的3305例患者中有659例发生前列腺癌(19.9%)，而安慰剂组的3424例患者中有858(25.0%)例发生前列腺癌，表明癌症发生的百分率绝对值降低了5.1%，相对降低了22.8%；(2)在有活检指征的患者中，度他雄胺组有16.6%发现肿瘤，而安慰剂组有16.7%发现肿瘤，其中度他雄胺组有7.1%的肿瘤为Gleason评分为7～10分，而安慰剂组有5.6%的肿瘤为Gleason评分为7～10分。(3)度他雄胺组的急性尿潴留、良性前列腺增生症相关手术、泌尿系感染等不良事件的发生率均有显著下降。该试验的结论是：度他雄胺降低了活检检出的前列腺癌发生危险，可以作为处在前列腺癌危险的患者的一种治疗选择[17]。

在REDUCE试验中，Gleason评分7～10分的高度恶性肿瘤中，度他雄胺组仍然高于安慰剂组，作者给出的原因是，试验前两年安慰剂组的Gleason评分5～7分肿瘤的患者较多，且按照规定都退出了研究，假设他们未退出研究，那么在试验的后两年很有可能升级为Gleason评分7～10分的高度恶性肿瘤，两组的差异就会变小。但这样的解释并不能让人们完全信服，等待了4年的REDUCE试验似乎得出了和PCPT试验类似的结果，因此，有关REDUCE研究的争论仍然会继续，是否会有新的解释和理论的出现，我们只能拭目以待。

临床问题

随着5α还原酶抑制剂的应用越来越多，PCPT、REDUCE等试验结论应该以何种形式向大众推广，以及从社会经济学及预防医学的角度，这种化学预防是否具有可行性和实际意义等更为宏观的问题摆在了人们面前，这些尚需要更为深入的研究。

有证据表明，未得知癌症的老年男性的尸检中有半数左右通过活检发现了前列腺癌，表明有很多前列腺癌的真正患者因为未达到活检的临床指征(PSA升高或直肠指诊异常)而未被发现前列腺癌[24]。但是，5α还原酶抑制剂可以明显地降低PSA的值，因此，如果应用标准的PSA界值作为活检指征，很难确定到底是这种药物确实有预防前列腺癌的作用还是仅仅因为PSA的降低达不到活检指征从而减少前列腺癌的“发生率”。因此，尚需要进一步的研究去界定一个应用5α还原酶抑制剂患者的活检指征的PSA值。

由于目前对以上的PCPT和REDUCE结果尚存争议，因此临床治疗中应该切实并且谨慎的应用5α还原酶抑制剂来预防前列腺癌。

展望

从目前对有关5α还原酶抑制剂预防前列腺癌的研究来看，两项具有跨时代意义的大型随机临床对照研究带来了前所未有的对前列腺癌化学预防的关注，但是目前仍然缺乏学术界公认的5α还原酶抑制剂预防前列腺癌的具体建议及方案，而且以上的研究仍然需要进一步审视其意义所在。笔者认为，未来需要把研究的重点放在5α还原酶抑制剂能否减低有临床穿刺活检指征的前列腺癌的危险，及能否减少死亡及高级别肿瘤的风险。此外，对于应用5α还原酶抑制剂的患者的前列腺穿刺活检指征应当更加明确。综上，前列腺癌的化学预防还有相当长的一段路要走。

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Roleof5α-reductaseInhibitorsintheChemopreventionofProstateCancer

AN Chao，XU Tao，WANG Xiao-feng

Department of Urology，Peking University People’s Hospital，Beijing 100044，China

XU Tao Tel：010-88326390，E-mail：xutao@medmail.com.cn

Prostate cancer is one of the most common visceral malignancies in human. In recent years, its incidence has dramatically increased in China. 5α-reductase inhibitors can block the biological effects of dihydrotestesterone by restraining the transformation from testosterone to dihydrotestesterone, and therefore can be used for the chemoprevention of prostate cancer. Two large clinical trials on the chemoprevention of prostate cancer (the Prostate Cancer Prevention Trial and the Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) were completed in 2003 and 2008, respectively, bringing the global interests on this topic. However, the interpretations of these two trials and the possible recommendations on clinical applications remain controversial.

prostate cancer; 5α-reductase inhibitors; Prostate Cancer Prevention Trial; Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events; chemoprevention

ActaAcadMedSin, 2011,33(5):582-586

徐 涛 电话：010-88326390，电子邮件：xutao@medmail.com.cn

R737.25

A

1000-503X(2011)05-0582-05

10.3881/j.issn.1000-503X.2011.05.020

2010-09-27)