子痫前期-子痫患者血清胱抑素C及TNF-α水平变化及意义

茹秀丽 刘荣欣 滑芳 李义飞 谢磊 杜亚飞 刘小丽 张红真

子痫前期影响着5% ～8%的妊娠期女性，是孕产妇和围产期发病及死亡的主要原因之一［1，2］。由于肾脏疾病易导致子痫前期及其他妊娠并发症的发生，因此早期诊断及预防肾功能损伤是防治妊娠高血压子痫前期-子痫的关键。胱抑素C(cystatin C，CysC)是半胱氨酸蛋白酶抑制剂之一，是较理想的反映肾小球滤过率的指标［3］。肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factorα，TNF-α)是调节血管活性物质、参与机体免疫防护的重要的细胞因子。研究表明子痫前期患者血清CysC及TNF-α明显升高［4-7］。但是CysC及TNF-α水平变化与子痫前期-子痫的危重程度是否有关，报道较少。本研究旨在探讨子痫前期-子痫患者血清CysC及TNF-α水平变化及其之间的相关性，以期为临床早期诊断、早期干预子痫前期-子痫降低病死率提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2010年1月至2010年12月于我院妇产科确诊的妊娠高血压子痫前期-子痫初孕妇100例，按第7版《妇产科学》妊高征诊断的分类标准［8］，分为子痫前期组50例，年龄

23～35岁，平均年龄(28±5)岁;孕周28～35周，平均孕周(32±4)周;子痫组患者50例，年龄24～35岁，平均年龄(29±34)岁;孕周27～35周，平均孕周(32±4)周。选择同期正常妊娠妇女30例作为对照组，年龄26～35岁，平均年龄(30±4)岁，孕周28～34(32±4)周。3组患者均无原发性肝、肾疾病，无糖尿病、风湿病及肿瘤等病史，亦未使用影响肾功能的药物。3组年龄、孕周差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 标本采集及测定 患者均于空腹抽取外周静脉血10 m l，分离血清，-80℃冰箱保存，应用全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司LX20)采用乳胶颗粒免疫比浊法测定血清Cys C的浓度［CysC试剂盒(四川迈克公司)］，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)方法测定血清 TNF-α水平［TNF-αELISA试剂盒(96人份，美国R＆D公司)］。操作步骤严格按照说明书进行。1.3统计学方法应用SPSS 11.5统计软件，计量资料以±s表示，组间比较采用单因素方差分析及两两比较的q检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清CysC和TNF-α水平的比较 子痫组血清CysC和TNF-α水平高于子痫前期组高于对照组，差异均有统计学意义(P ＜0.01)。见表1。

表1 3组血清CysC及TNF-α水平变化的比较mg/L，±s

表1 3组血清CysC及TNF-α水平变化的比较mg/L，±s

注:与对照组比较，*P＜0.01;与子痫前期组比较，#P＜0.01

组别 胱抑素C TNF-α对照组(n=30)0.69±0.06 51±5子痫前期组(n=50) 1.69±0.08* 8±10*子痫组(n=50) 1.81±0.10*# 110±15*#

2.2 相关性分析 血清CysC与TNF-α呈明显正相关(r=0.786，P ＜0.01)。见图1。

图1 CysC与TNF-α的相关性分析

3 讨论

子痫前期的发病机制包括胎盘发育异常、胎盘血管生成因子的释放、全身炎性反应及内皮功能障碍等，以全身小动脉痉挛为基础病变，其共同特点是血管壁对血管紧张素和去甲肾上腺素以及有关因子的敏感性增强，引起血管收缩、痉挛缺氧而导致脑、肾脏、肝脏、心脏、血液系统等功能改变。对于肾脏而言肾小球内皮细胞增生、足细胞受损或耗竭比正常晚期妊娠时更明显［1］，但其机制尚不很清楚。目前免疫和炎症反应在子痫的发病中起着重要的作用。研究表明［9］，在正常妊娠，两类具有相互抑制的T细胞Th1(与细胞介导的免疫有关)和Th2(与抗体反应有关)协调作用，表现为Th1向Th2转化。而在子痫患者Th1细胞占优势。Th1细胞数目的增多，可刺激细胞毒性细胞因子的增多，这包括肿瘤坏死因子、白细胞介素1和白细胞介素6。这些细胞因子诱导脂肪细胞脂解，破坏肝脂肪酸氧化，影响前列腺素和一氧化氮的合成，影响血管内皮功能，从而导致子痫的发生。

CysC是一种非糖化蛋白，是半胱氨酸蛋白酶抑制剂的一种，由大多数有核细胞以一种恒定的方式产生，其相对分子量小，生成率稳定。由于Cys C是一种分泌性低分子质量蛋白，广泛存在于各种体液中，可通过肾小球自由滤过，在近曲小管重吸收并降解。而肾脏是清除循环中Cys C的惟一器官，所以血清Cys C浓度主要由肾小球滤过率(GFR)决定［10］。研究报道［11］Cys C作为肾小球滤过率的内源性标志物，有灵敏度高、与GFR相关性好的特点，且CysC在肾脏损伤后2 h即升高。因此，Cys C对诊断子痫前期肾损伤具有更早、更敏感的特点，但是Cys C与子痫前期-子痫患者的严重程度是否有关，目前尚无报道。本结果显示子痫前期-子痫患者血清Cys C明显升高，证明子痫前期-子痫患者即存在肾脏损伤。进一步研究显示，子痫程度越重，血清Cys C水平越高。虽然没有发现子痫严重程度与CysC之间的量效关系，但是持续升高的Cys C可预测子痫前期发病的可能性。由此可见，Cys C在子痫前期-子痫患者的诊断及判断预后方面具有重要的价值。

TNF-α为重要的免疫介质，是由激活的单核、巨噬细胞产生的无种属特异性细胞因子，具有广泛的生物学效应，参与机体的免疫调节、炎性介导、物质代谢、细胞毒性、细胞凋亡等功能调节［12］。Sharma等［6］研究发现血清 TNF-α 水平可能与妊娠高血压的发生有关，但是血清TNF-α与子痫前期-子痫患者的严重程度是否有关，目前未见报道。本研究显示子痫前期-子痫患者血清TNF-α水平明显升高，且与子痫前期-子痫的严重程度密切相关，说明血清TNF-α水平变化参与了子痫前期-子痫的发生发展。进一步研究显示，子痫前期-子痫患者血清胱抑素C与TNF-α呈明显正相关。由此推测，子痫前期-子痫患者血清TNF-α水平变化可能与子痫前期肾损伤的发生有关。

1 Judi AT.Diagnosis and managementof Pre-eclampsia:an update.International Journal ofWomen’s Health，2010，2:327-337.

2 Lockwood CJ，Huang SJ，Krikun G，et al.Decidual hemostasis，inflammation，and angioge-nesis in pre-eclampsia.Semin Thromb Hemost，2011，37:158-164.

3 Halawa A.The early diagnosis of acute renal graft dysfunction:A challenge we face.The role of novel biomarkers.Ann Transplant，2011，16:90-98.

4 Nora F，ChUnfang Q，David A，et al.Cystatin C and Preeclampsia:A CaseControl Study.Renal Failure，2008，30:89-95.

5 Thilaganathan B，Ralph E，Papageorghiou AT，et al.Raised maternal serum cystatin C:an early pregnancy marker for preeclampsia.Reprod Sci，2009，16:788-793.

6 Sharma D，Singh A，Trivedi SS，etal.Role of Endothelin and Inflammatory Cytokines in Pre-eclampsia-A Pilot North Indian Study.Am JReprod Immunol，2011，65:428-423.

7 潘爱萍，林寒梅.血清瘦素及炎性细胞因子改变在妊娠高血压疾病中的诊断价值.陕西医学杂志，2008，37:341-343.

8 乐杰主编.妇产科学.第7版.北京:人民卫生出版社，2008.95-96.

9 Laresgoiti-Servitje E，Olson DM.An immunological insight into the origins of pre-eclampsia.Hum Reprod Update，2010，16:510-524.

10 蒋亚萍.妊娠高血压综合征患者血清胱抑素C测定的临床意义.检验医学与临床，2008，5:432-433.

11 Soto K，Coelho S，Rodrigues B，et al.Cystatin C as a marker of acute kidney injury in the emergency department.Clin J Am Soc Nephrol，2010，5:1745-1754.

12 李卫，刘佳，白家媛.α肿瘤坏死因子的研究进展.动物医学进展，2010，31:108-111.