妊娠期肝内胆汁淤积症的治疗进展

王成秀 李树廷

(山东省滨州市人民医院 山东滨州 256610)

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)为妊娠期特有疾病，常发生于妊娠中晚期。临床上以皮肤瘙痒、实验室检查以血生化指标异常和病程上以临床表现及血生化异常指标在产后迅速消失或恢复正常为特征。ICP对母亲无明显不良影响，其主要危害是引起早产、胎儿窘迫、胎死宫内等，增加围生儿病率及病死率，现已列为高危妊娠。

1 病因

ICP的病因尚未完全阐明，目前主认为主要与遗传、内分泌激素、免疫及环境等因素有关。单一学说均无法圆满解释ICP的发病机制，很可能是多因素共同作用的结果。

2 诊断

Reyes[1]总结出较公认的诊断标准如下:①妊娠期间皮肤瘙痒是突出的症状。②肝功能试验血清转氨酶轻到中度升高(2～10倍)，特征性的指标是血清胆汁酸浓度显著升高，可达正常值的10～100倍，且在出现皮肤瘙痒与其他实验室指标改变前已升高。③黄疸患者血清TBil及DBil升高，但TBil波动在20～85μmol/L，如TBil＞170μmol/L则可排出ICP。④妊娠是皮肤瘙痒、黄疸及生物化学指标异常的惟一原因。⑤患者无剧烈呕吐、食欲不振、衰弱、精神异常或出血症状及肾功能衰竭表现，如出现上述症状则应考虑其他疾病。⑥所有症状、体征及生物化学指标异常在分娩后迅速消退。

Glantz等[2]发现胆汁酸≥40μmol/L时围生儿不良结局明显增加，建议将胆汁酸≥40μmol/L者划分为重型ICP。还发现如果母血清胆汁酸低于40μmol/L则病情较轻且不增加胎儿不良结局风险，这一发现为大量临床试验所证实[3～5]。

3 治疗

ICP的治疗目的是缓解瘙痒症状、恢复正常的肝功能、降低血胆酸浓度，从而降低因高胆汁酸血症所致的早产、胎儿窘迫、死胎的发生率，改善产科结局。

3.1 监护 监测病情变化，包括症状、体征，血清胆汁酸、转氨酶、胆红素及白/球蛋白水平、凝血功能等。1～2周评价1次病情，评价肝脏损害的严重程度。监测子宫收缩;连续胎动计数、胎心率电子监护，加强胎儿监护。一般共识认为，胎儿监护不能防止死胎发生[6]。有研究发现，孕36周进行羊膜镜检查评估羊水颜色及胎儿健康状况可获得良好胎儿和新生儿结局[7]，但此方法具有侵袭性。

3.2 药物治疗

3.2.1 熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)。目前，临床上常用UDCA治疗ICP，疗效明确，其作用机制尚不清楚。可能与以下有关:①通过抗细胞凋亡、抗氧化应激发挥细胞保护作用。②转录水平及蛋白质合成水平提高BSEP的表达，增加胆汁酸分泌;通过Nrf2转录途径增加Mrp依赖的胆汁酸排泄。③促进胎儿体内的初级胆汁酸和结合性胆红素向母体排出，并可能诱导胎儿肝胆系统的成熟，增加胆酸在胎粪中的排泄。④降低孕激素硫化代谢产物。⑤免疫调节作用。⑥改善心肌功能。Brzozowska等报道[8]应用 UDCA750mg/24h，疗程15 天，可使大部分胆汁淤积生化指标恢复正常。Glantz等[9]发现，每天给予UDCA1000mg，治疗3周后能降低血清胆红素水平，但仅能使ICP重度患者的瘙痒症状及胆汁酸水平得到显著改善，而瘙痒改善是与尿中孕酮硫代产物水平下降有关。Baglivo等[10]的临床对照试验发现，使用UDCA治疗的ICP患者以及健康孕妇的胆汁酸中主要成分是鹅去氧胆酸，而未进行治疗的ICP患者的胆汁酸中主要成分则是胆酸;健康孕妇的新生儿及UDCA治疗的ICP患者的新生儿的胆汁酸成分也都主要是鹅去氧胆酸，而未治疗的ICP患者的新生儿胆汁酸中的主要成分却是胆酸。说明UDCA能使ICP患者的胆汁酸成分比例恢复正常。应用大剂量UDCA(每天1500～2 000mg)治疗ICP，患者血清、羊水及脐血中的鹅去氧胆酸及胆酸水平会显著下降。Glantz等[11]的随机安慰剂对照试验比较了UDCA和地塞米松的疗效，结果显示无论病情轻重程度如何，UDCA组谷丙转氨酶、胆红素显著降低，优于地塞米松组，而且对血清胆汁酸大于40μmol/L的重度ICP患者在改善瘙痒症状、降低胆汁酸方面疗效显著。迄今尚无UDCA对胎儿发病率及病死率影响的报道，但已显示UDCA治疗能够降低脐带血、羊水、初乳中胆汁酸水平。ICP患者胎粪中胆汁酸水平大大提高，UDCA治疗对其无影响[3]。UDCA被美国FDA列为妊娠期B类药物，可治疗妊娠中晚期ICP，未有研究报道UDCA对母亲或胎儿有明显不良反应，可作为ICP孕妇的首选用药。用法:450～1 000mg，分2～3次服用，每个疗程2～3周。

3.2.2 S－ 腺苷蛋氨酸(S－Adenosyl－L －methionine，SAMe)。商品名思美泰，是一种参与磷脂酰胆碱合成的重要甲基供体，其影响肝细胞组成和膜流动性并因此影响对激素代谢物的胆汁排泄。鼠动物实验中它逆转雌激素诱发的胆汁流损害。在有ICP病史的雌激素诱发的胆汁淤积妇女中，SAMe可防止炔雌醇诱发的AST/ALT、胆汁酸和胆红素升高。Roncaglia等[12]的对照试验显示，UDCA熊降低血清胆汁酸及其他肝生化异常优于SAMe，二者缓解瘙痒疗效相同。Nicastri等的随机安慰剂对照试验显示，联合应用UDCA与SAMe在缓解瘙痒、改善生化指标方面优于二者之一单独用药。Binder等[13]的前瞻性随机对照研究显示，UDCA(750mg/d)组和SAMe(1 000mg/d，静滴)均使瘙痒缓解，二者联合用药与单用UDCA比较在缓解瘙痒方面效果未增强。SAMe长期静脉应用可出现周围静脉刺激，未见其他严重母儿不良反应报道。用法:1 000～2 000mg/d，口服或静脉滴注，根据病情治疗10～30d。

3.2.3 地塞米松(dexamethazone，DX)。通过减少胎儿肾上腺雌激素前体硫酸脱氢表雄酮分泌而抑制胎盘雌激素合成。一项早期小样本研究发现经地塞米松治疗后所有患者血清雌三醇和雌二醇水平下降，症状改善，停药后症状及肝功异常未复发，但后来的许多研究并不支持这一结果[14]。地塞米松主要应用于促进胎儿肺成熟，但其易于通过胎盘、动物及人类资料表明重复大剂量用药与出生体重降低及神经系统发育异常相关。用法:(9～12)mg/d，分3～4次口服，7～10d后减量，每2～3天减去原药量的1/3，共用14天为1个疗程。

3.2.4 消胆胺(cholestyramine)。消胆胺是一种阴离子交换树脂，通过结合肠道中胆汁酸在发挥作用，从而抑制肠肝循环增加粪便胆汁酸的排泄。已经有几项研究表明消胆胺能有效减轻ICP瘙痒，但对血胆汁酸水平及其他胆汁淤积生化指标无影响。而且它减少肠道脂溶性维生素吸收，减低维生素K血水平，增加孕妇及胎儿出血风险，因此不再推荐作为ICP治疗的一线药物。用法:8～16g/d，分2～3次口服。

3.2.5 苯巴比妥。是一种酶诱导剂，可促使肝细胞微粒体与葡萄糖醛酸结合，增强肝脏清除胆红素的能力，使血中胆红素下降:它还可增加胆小管胆汁酸分泌的速度，并通过改变胆固醇－7α－水解酶的活性，以影响胆汁酸的生成;还增强肝细胞膜表面Na+－K+－ATP酶的活性;从而缓解ICP患者的瘙痒症状，并减轻黄疸，但对其他生化指标改变不明显。另外，在分娩前应用有引起新生儿呼吸窘迫的危险。用法:0.03g/d，持续2～3周。

3.2.6 其他。瓜尔豆胶是一种与消胆胺作用类似的膳食纤维。有研究报道，应用瓜尔豆胶治疗ICP对血清胆汁酸或胆红素无影响，仅使瘙痒评分轻微降低。随后的随机对照试验显示，其改善瘙痒或降低血胆汁酸不比安慰剂更有效。一项研究显示9例口服活性炭ICP患者中，7例血清胆汁酸降低，但症状无改善。含2%薄荷醇的冷霜(aqueous cream)可缓解瘙痒，但不能改善生化异常。由于ICP减少胆汁酸的肠肝循环，继而引起回肠末端吸收减少而使脂溶性维生素吸收障碍，因此临床常口服维生素K预防胎儿及孕妇产中或产后出血。

3.3 适时终止妊娠 ICP唯一的治愈方法为终止妊娠。目前ICP孕妇终止妊娠的时机和方式无统一标准，但明确的是在确定胎肺成熟的前提下终止妊娠可明显改善胎儿预后。一般认为ICP孕妇应在孕37～38周终止妊娠，在ICP病情严重治疗无效时，也有学者认为只要胎肺成熟可在孕34～36周终止妊娠[15]。就分娩方式而言，目前各学者就对ICP患者应采取剖宫产或阴道分娩终止妊娠尚无统一意见。同时也有学者认为，对ICP的过度干预可导致剖宫产率及其相伴随的并发症发生率的升高，这也是在临床干预降低胎儿不良预后时要权衡考虑的。故对ICP孕妇终止妊娠的时机和方式应根据病例的具体情况具体分析而定。

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