应激性高血糖发病机制

贾春梅 李春学 崔莹 李勇 吴春雪 郭晋平

宋亚琦

在ICU中，应激性高血糖非常普遍［1］。应激性高血糖可增加患者感染及多器官功能障碍的发生，入住ICU天数及病死率［2］。应激性高血糖的发病机制错综复杂，本文将对此作以下综述。

1 应激性高血糖定义

应激性高血糖即机体在应激状态下，血糖水平升高，但目前对应激性高血糖水平没有一个明确的限定，有学者认为凡入院后空腹血糖≥6.9 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L，即可诊断为应激性高血糖［3］。但根据胰岛素强化治疗的试验结果，当血糖≥6.1 mmol/L时即可诊断为应激性高血糖［4，5］。

2 应激性高血糖的发生机制

应激性高血糖的发生机制与神经内分泌调节、细胞因子的释放及外周组织胰岛素抵抗等因素密切相关。

2.1 应激类激素的分泌增加 大手术、创伤、烧伤、严重感染等诸多因素使机体受到强烈刺激时，处于应激状态，应激的基本反应为一系列神经内分泌的改变导致血糖升高。目前研究与血糖升高有关的激素包括以下几种。

2.1.1 儿茶酚胺类激素:包括去甲肾上腺素(nordrenaline，NA)和肾上腺素(adnephrin，AD)。机体在应激状态下，交感神经-肾上腺髓质轴的兴奋性增强，刺激肾上腺髓质，引起儿茶酚胺大量释放。在正常状态下，儿茶酚胺可作用于胰岛β细胞的α2受体及β2受体，作用于α2受体，可抑制胰岛素分泌，作用于β2受体，可促进胰岛素分泌。应激状态下，儿茶酚胺主要作用于α2受体，使胰岛素分泌减少。AD可与组织细胞的β受体结合，使葡萄糖的利用减少并促进胰岛素A细胞释放胰高血糖素;并可肝细胞膜上的β2受体结合，使cAmp含量升高，激活蛋白激酶、磷酸化酶，使糖原分解加速;亦可作用于组织器官内α1受体促进体内糖异生。Elan等［6］研究发现，应激后儿茶酚胺类物质释放是应激后早期血糖升高的主要因素。

2.1.2 糖皮质激素(glucocorticoid，GC):应激后，下丘脑-垂体-肾上腺轴兴奋，促进肾上腺皮质释放GC。GC通过与其受体糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GCR)结合后发挥作用，导致血糖升高。通常情况下，GCR处于失活状态，当GC与之结合后便被激活。GC被激活后，促进糖原异生，减慢葡萄糖分解，利用丙酮酸和乳酸等在肝和肾再合成葡萄糖，增加血糖来源，促进加强蛋白质分解，使糖异生的原料增多。GC亦可通过降低肌肉和脂肪等组织对胰岛素敏感性，使葡萄糖利用减少，血糖升高［7］。

2.1.3 胰高血糖素:机体在应激后血中氨基酸水平升高，同时交感神经兴奋增强，两者共同作用于胰岛素A细胞，导致胰高血糖素分泌增加。胰高血糖素与肝细胞膜上相应受体结合后，通过cAmp-PKA途径或IP3/DG-PKC途径激活肝细胞内的磷酸化酶、脂肪酶及糖异生有关的酶系，加速糖原分解、脂肪分解及糖异生，导致血糖升高［8］。

2.1.4 生长激素(growth hormone，GH):机体处于应激状态时，GH分泌增加。GH作用机制复杂，GH主要与其受体(growth hormone receptor，GHR)结合形成二聚体，并能激活细胞内的多种成分和激酶，通过多种途径产生靶细胞效应。GH主要通过抑制肌肉和脂肪组织利用葡萄糖，同时促进肝中的糖异生作用及对糖原进行分解，从而使血糖升高。GH可促进脂肪分解，使血浆游离脂肪酸升高，增加脂肪酸的氧化，提供能量;GH还能抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，引起糖耐量异常(impaired glucose tolerace，IGT)［9］。

2.1.5 胰岛素:在应激早期，因缺血缺氧及高儿茶酚胺水平的影响，胰岛素分泌被抑制［8］。胰岛素的作用主要通过与其受体结合发挥。胰岛素与受体的α亚单位结合，使其受体构型发生改变，导致β亚单位细胞内的酪氨酸残基磷酸化，进一步激活酪氨酸激酶，而发挥催化作用，使底物蛋白上的酪氨酸残基磷酸化，胰岛素受体结合信号转导后机制十分复杂，目前仍不十分清楚。机体缺乏胰岛素时，可导致肝脏、肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用减少，肌糖原和肝糖原的合成水平下降，且分解加速，脂肪动员加速，糖异生原料产生增加，导致血糖升高［6］。在应激状态下，血糖与胰岛素分泌调节失常，由于应激性高血糖和胰高血糖素升高的反馈性调节作用使胰岛素分泌逐渐增多，有时甚至高于正常水平，血糖/胰岛素比率升高，并出现高血糖与高胰岛素并存现象，但由于组织对胰岛素敏感性和反应性降低，出现胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)。

2.2 细胞因子的大量释放 应激状态时，免疫细胞和其他组织如肺释放多种细胞因子，细胞因子与糖代谢这两个系统间的相互作用非常复杂。Montori等［10］研究发现，细胞因子可使儿茶酚胺、胰高血糖素等反向调节激素分泌增加，并可介导胰岛素抵抗，由此导致血糖升高。

2.2.1 肿瘤坏死因子-α(TNF-α):TNF-α可直接使胰岛β细胞生成 cGMP，导致 β细胞 DNA损伤。Waclllin等［11］研究发现，将鼠胰岛β细胞与细胞因子 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)和干扰素(IFN)的组合预处理，可诱导NO的形成，抑制胰岛素分泌。TNF-α与其他细胞因子协同作用，可加速β细胞的功能损伤和破坏。胰岛素受体底物(IRS)在β细胞胰岛素信号转导中有重要作用，缺陷IRS的小鼠不能使胰岛素分泌增加来对抗IR。同时，这些小鼠β细胞数目减少，表明β细胞有丝分裂信号异常，导致β细胞复制减少，其原因可能与外周组织IR有关的胰岛素信号通路的缺陷有关［12］。另外，TNF-α也通过抑制 IRS-1酪氨酸磷酸化，刺激IRS-1丝氨酸磷酸化及减少葡萄糖转运子-4(GLUT-4)的表达等途径阻断胰岛素信号通路。Maedler等［13］通过用胰岛素、TNF-α及两者合用培养H4LLE肝脏细胞与空白对照组建立4组体外胰岛素抵抗模型，应用蛋白质组学进行分析，发现应用 TNF-α组存在表达差异的蛋白质有G蛋白信号调节因子-5、真核起始因子(elF)-3β、超氧化物歧化酶、蛋白酶体α-3钙网素、二硫化物异构酶A6等。这些蛋白主要与翻译调控、蛋白降解、细胞钙离子调节、G蛋白及氧化应激、能量代谢平衡相关，因而认为，TNF-α可能干扰胰岛素信号转导而诱导IR。

2.2.2 白介素-6(IL-6):IL-6通过介导IRS-1的丝氨酸磷酸化而抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化［14］。IL-6能使IRS-1的酪氨酸结合位点与胰岛素受体JM区的相互作用减少，从而导致IRS-1的酪氨酸磷酸化减少［15］。在胰岛素信号传递中IRS-1起重要作用，胰岛素对肌肉及脂肪细胞葡萄糖跨膜转运的刺激信号是通过IRS-1信号系统的偶联发生的，因而，IL-6是通过作用于胰岛素信号传递通路中IRK及IRS-1介导胰岛素抵抗的［16］。IL-6可下调脂肪细胞的GLUT-4［17］。IL-6是通过抑制GLUT表达而抑制胰岛素刺激的葡萄糖转运，葡萄糖的转运减少了外周组织对葡萄糖的利用。IL-6并能引起升糖激素如肾上腺皮质激素、儿茶酚胺、皮质醇等升高［18］。同时，IL-6还可调节脂肪细胞游离脂肪酸。瘦素等激素的产生，间接影响胰岛素的敏感性导致 IR［19］。

2.2.3 白介素-1(IL-1):在高浓度葡萄糖下状态，IL-1可介导胰岛β细胞损伤。有学者将人胰岛长时间暴露于高浓度葡萄糖中，出现高浓度葡萄糖可诱导β细胞合成 IL-1，并可介导IL-1的释放［20］。高浓度葡萄糖可使体外培养的人胰岛细胞中NF2-κB活性增加，但可被 IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)所阻断。葡萄糖依赖性的mRNA和Fas蛋白的产生也会被IL-lRa阻断。以上实验表明IL-1介导了葡萄糖诱导的NF2-κB活化，并使Fas水平上调，导致β细胞损伤。此外，有研究发现IL-1还可通过刺激胰岛β细胞释放NO诱导β细胞损伤。

研究表明，IL-1通过以下3种途径介导胰岛β细胞损伤。IL-1与胰岛β细胞上的IL-1受体(IL-1R)结合后，通过衔接蛋白MyD88，再与IL-1受体相关联的蛋白激酶(IRAK)结合，导致IRAK磷酸化，之后，IRAK与受体复合物分离，再与 TNF受体激活因子6(TRAF6)结合，这一进程激活了两种不同的途径，即Rel家族转录因子 NF 2-κB途径及 c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38 MAPK家族途径。p38MAPK家族途径中的MAPK是细胞内的一类丝(苏)氨酸蛋白激酶，是细胞应激和损伤反应的主要信号通路，可将胞外刺激传递给胞核。胰腺十二指同源盒1(PDX-1)可调节调节胰腺发育、胰岛细胞功能和胰岛素基因表达。JNK途径可抑制胰岛素基因表达，而且可能通过改变PDX-1磷酸化状态，使 PDX-1DNA活性下降，抑制胰岛素基因转录，导致胰岛素分泌水平下降［21］。

2.2.4 瘦素(leptin):Lepin是一种蛋白质，由肥胖ob基因编码。主要由白色脂肪组织合成和分泌，其分泌具有昼夜节律，夜间分泌水平高［22］。研究证实，胰岛β细胞可表达leptin受体Ob Rb，leptin通过作用于Ob Rb而抑制胰岛素分泌［23］。胰岛素原基因的表达是胰岛素生物合成的第一步，而leptin可通过抑制胰腺β细胞表达胰岛素原 mRNA而减少胰岛素分泌。Leptin可诱导体外培养的人胰岛释放 IL-1，从而使β细胞表达IL-1Ra减少，IL-1/IL-1 Ra比值增加，导致β细胞功能损伤［24］。2.2.5 一氧化氮(NO):TNF-α、IL-1等细胞因子一部分是通过产生过多高浓度的NO介导的，因而高浓度NO是β细胞损伤的终末效应因子。N0还可减少胰岛的血液供给，加重β细胞损伤。将人胰岛与TNF-α、IL-1等细胞因子预处理，可诱导NO形成，并抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌(GSIS)。而一氧化氮合酶(NOS)抑制剂NG-单甲-L-精氨酸，可减少NO的产生并逆转受抑制的GSIS。

2.2.6 核因子 κB(NF-κB):NF-κB是一种蛋白质分子，广泛存在于细胞中，具有多向性调节作用，参与细胞的信号传递和基因的诱导表达。通过 NF-κB抑制蛋白(IκB)激酶(IKK)-IκBNF-κB通路，水杨酸类可减轻胰岛素抵抗及炎性反应。正常情况下，NF-κB在细胞浆中与 IκB结合，处于失活状态。IKK活化后通过催化IκB Ser32/Ser36残基磷酸化，使相邻赖氨酸残基泛素化，IκB降解，使NF-κB进入细胞核内，并与基因启动子的相应位点结合，达到调节炎性因子及炎症相关物质的基因转录和蛋白合成的作用。可见，NF-κB是炎症信号传递和基因表达的关键因子。IKK是IRS和胰岛素受体的丝氨酸磷酸化激酶，可使IRS307位的丝氨酸磷酸化，从而减少IRS与胰岛素受体的结合，使胰岛素信号经IRS/磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路下传受阻，蛋白激酶B(PKB/Akt)、3-磷酸肌醇依赖的蛋白激酶(PDK)活性下降，GLUT-4跨膜转位减少、糖原合成减少。可见，IKK是将IR和炎症联系起来的重要中间物质，水杨酸盐类正是通过抑制 IKK活性而改善RI、减轻炎性反应，降低血糖的。此外，体外实验已发现可使IRS的丝氨酸磷酸化的激酶至少有8种，其中6种可被TNF-α激活。水杨酸盐可减少TNF-α的生成，减弱 TNF-α对其中6种激酶的激活作用，从而减轻 IR［25］。

2.3 IR IR是指外周组织(骨骼肌、脂肪和肝脏)对胰岛素的敏感性降低，表现为外周组织对葡萄糖的摄取和利用障碍。即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。机制目前仍不十分清楚。应激情况下IR的发生机制十分复杂，可能由受体前、受体和受体后功能障碍三部分组成的。

正常情况下，在细胞膜上，胰岛素与其受体结合，激活细胞膜上的葡萄糖转运体GLUT-4，将葡萄糖转运入细胞内，经过一系列酶促反应，完成葡萄糖的氧化过程。在应激状态下，通过胰岛素介导的信号转导通路中的各种分子的磷酸化过程发生障碍，使相应的GLUT-4功能下降，导致葡萄糖转运障碍。细胞内糖原合成障碍是IR的另外一种表现形式。另外，细胞因子和反向调节激素亦可以导致IR。动物实验表明，糖皮质激素和AD均可抑制胰岛素受体，改变受体后信号，造成葡萄糖转运障碍，导致外周胰岛素抵抗［26］。

Gao等［27］的研究证实，经 Toll样受体(LTR4)以及 TNF-α和IL-1，IKK可被内毒素可激活。IKK是色氨酸激酶，可调节NF-κB的活性，NF-κB是一种核转录因子，与几乎所有前炎性介质基因的激活密切相关。在NF-κB激活前，NF-κB与抑制剂κB(I-κB)结合在一起，形成了NF-κB的胞液定位。通过IKK复合体的I-κB色氨酸磷酸化，可使I-κB的降解、NF-κB发生核移位。通过IKK的IRS-I和I-κB色氨酸磷酸化可以部分解释前炎性介质级联激活后的IR现象［28］。

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