白介素-6与一些药物相互作用的研究

李淑英

白介素-6(interleukin 6，IL-6)，又名肝细胞刺激因子(hepatocyte stimulating factor HSF)、B细胞刺激因子-2(B cell stimulating factor-2，BSF-2)、β2干扰素(interferon-β2，IFN-β2)、B细胞分化因子(B cell differentiation factor 2，BSF-2)等。1986年通过逆转录技术发现它们具有相同的cDNA，后统一命名为IL-6。人IL-6是由184个氨基酸残基构成的糖蛋白，分子量为21 kD。IL-6有4个反平行排列的α螺旋，由2个长的和1个短的襻结构连接。IL-6的来源广泛，包括角质细胞、T细胞、B细胞、平滑肌细胞、骨骼肌细胞、心肌细胞、腹膜上皮细胞、单核/巨噬细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、脂肪细胞等。近年研究显示，脂肪组织是IL-6的重要来源，且网膜脂肪组织释放的IL-6是皮下脂肪组织的2～3倍。本文就一些药物与IL-6的相互作用进行如下综述。

1 糖皮质激素

有文献报道，糖皮质激素可抑制纤维母细胞样滑膜细胞IL-6基因的转录，减轻炎性反应［2］。体外研究显示，糖皮质激素可抑制大脑星形胶质细胞产生IL-6，并抑制脂多糖及IL-1β诱导的IL-6分泌而发挥抑制炎症反应的作用。洪新等［3］发现地塞米送可抑制不同因素引起的急性肺损伤大鼠IL-6的释放。李罗清等［4］研究显示糖皮质激素可使重症肌无力患者IL-6水平降低，缓解重症肌无力症状。地塞米松还能抑制脂肪组织分泌IL-6。

2 胰岛素

史载祥等［5］研究表明胰岛素可明显降低重症患者血IL-6水平。Dandona等［6］研究发现胰岛素能使NF-kB浓度减低，而NF-kB能诱导IL-6等炎性细胞因子基因的转录及表达。高胰岛素正常血糖钳夹实验显示胰岛素促进腹部皮下脂肪组织IL-6基因表达增高3～11倍。但体外培养显示，胰岛素对脂肪组织分泌IL-6无影响。

3 β肾上腺素、生长激素、肿瘤坏死因子-α及异丙肾上腺素

研究表明，β肾上腺素受体激活后在加快心率、升高血压、升高血胰岛素和游离脂肪酸的同时也快速升高血IL-6水平。异丙肾上腺素(Iso)、生长激素(GH)、TNF-α能时间依赖性地促进3T3-L1脂肪细胞分泌IL-6。

4 干扰素-γ

Campbell等［7］研究发现用含干扰素-γ(IFN-γ)的培基培养小鼠胰岛细胞72 h，培养上清IL-6活性增加6倍。另有研究表明，人胚胎胰岛培养中加入不同浓度的rhIFN-γ培养48 h后，培养上清中IL-6明显升高，且表现出明显的剂量依赖关系［8］。IFN-γ还可诱导人脐静脉内皮细胞分泌IL-6。

5 噻唑烷二酮类药物

罗格列酮能抑制糖尿病鼠IL-6mRNA的转录和翻译。但人体实验显示，经过26周的治疗，罗格列酮明显降低T2DM的血CRP、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和白细胞数，但对血IL-6没有影响。这可能是由于脂肪组织是IL-6的重要来源，而罗格列酮治疗有增加体重、肥胖的副作用。而郭军等［9］研究显示经罗格列酮治疗12周的糖尿病患者其升高的血清IL-6水平明显下降，Lagathu等［10］的研究发现罗格列酮可防止慢性IL-6处理的脂肪细胞所导致的IL-6分泌增多及胰岛素抵抗。

6 他汀类药物

现在临床及实验室均已证明他汀类药物除有降脂作用外，尚具有抗炎作用。研究表明，阿伐他汀可降低血中IL-6水平，而血浆IL-6水平的下降与阿伐他汀抑制脂肪细胞分泌IL-6有关，后者与PPARγ的表达相关［11］。王海蓉等［12］观察到普伐他汀能剂量依赖性地降低急性冠脉综合征患者C-反应蛋白诱导下的外周血单核细胞IL-6 mRNA的表达及IL-6的分泌。

7 血管紧张素转换酶抑制剂

冠状动脉搭桥术后患者血IL-6升高，服用ACEI的患者术后没有IL-6的升高，ACEI可能具有直接的抗炎作用。国内有研究显示，应用卡托普利和氯沙坦后，可使冠心病患者的TNF-α、IL-6、IL-8、sIL-2R等炎性因子水平均降低，而具有抗炎作用的转化生长因子(TGF)-β水平升高。卡托普利注射液可明显降低充血性心力衰竭IL-6水平。洛汀新可降低糖尿病肾病大鼠IL-6的水平，从而减轻肾脏局部炎性反应，抑制肾小球系膜细胞增殖及细胞外基质合成。

IL-6具有的生物学特性有:(1)诱导细胞因子产生:在感染、炎症、组织损伤等应激原作用于机体后的短时间(数小时至数日)内，IL-6、肿瘤坏死因子、IL-1刺激肝脏合成一些蛋白，如C反应蛋白、α1抗凝乳蛋白酶、α1酸糖蛋白、血纤维蛋白原和补体C3，这些蛋白统称急性期蛋白(acrte phase protein，AP蛋白)。(2)诱导细胞增殖、生长IL-6是细胞毒性T淋巴细胞的终末辅助因子。能促进B淋巴细胞杂交瘤、浆细胞瘤、造血干细胞、角朊细胞和肾小球系膜细胞等增殖。(3)组织损伤作用IL-6参与组织纤维化，且于血管内皮损伤有关。(4)内分泌代谢作用IL-6不仅在炎性反应中发挥重要作用，在内分泌和代谢调节中也发挥重要作用。IL-6是炎性应激状态刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴的主要细胞因子之一;IL-6对胰岛素的分泌有协调作用，在正常情况下，IL-6是胰岛行使功能的促进因子，过量的IL-6导致胰岛β细胞损伤。

综上所述，IL-6是一种炎性细胞因子，可由脂肪细胞等多种细胞分泌，且内脏脂肪组织分泌的IL-6是皮下脂肪组织的2～3倍。胰岛素抵抗及糖尿病时患者血IL-6及游离脂肪酸都明显升高，但脂肪酸对IL-6的影响尚有待进一步研究。罗格列酮为噻唑烷二酮类药物，可增加胰岛素敏感性。通过体外脂肪细胞培养，观察脂肪细胞分泌IL-6的影响因素，有助于进一步明确IL-6与胰岛素抵抗及2型糖尿病的关系，并有助于寻找新的糖尿病的治疗药物。

1 Fried SK，Bunkin DA，Greenberg AS.Omental and subcutaneous adipose tissues of obese subjects release interleukin-6:depot difference and regulation by glucocorticoid.J Clin Endocrinol Metab，2008，83:847-850.

2 Miyazawa K，Mori A，Okudaira H.Regulation of interleukin-6 gene expression in human fibroblast-like synoviocytes by glucocorticoids.Biochem，2010，124:1130-1137.

3 洪新，郭振辉，毛宝龄等.不同因素致急性肺损伤大鼠TNF-α、IL-6的释放水平及地塞米送的影响，2010，23:1194-1196.

4 李罗清，孙圣刚，曹学兵，等.糖皮质激素对重症肌无力患者白细胞介素-6和乙酰胆碱受体抗体的影响.中国现代医学杂志，2009，14: 42-54.

5 史载祥，李茅琴，许继元，等.胰岛素在危重患者中的抗炎作用.中国急救医学，2008，26:311-312.

6 Dandona P，Aliada A，Mohanty P，et al.Insulin inhibits intranuclear nuclear factor kappaB and stimulates IkappaB in mononuclear cells in obese subjects:evidence for an anti-inflammatory effect?Clin Endocrinol Metab.2009，86:3257-3265.

7 Campbell IL，Cutri A，Wilson A，et al.Evidence for IL-6 production by and effects on the pancreatic beta cell.Immunol，2009，143:1188-1191.

8 田志刚，张建华，张捷，等.rhIFNγ对人胚胎胰岛分泌IL-6及对胰岛分泌功能的影响.中华内分泌代谢杂志，2008，14:236-239.

9 郭军，周新丽.罗格列酮对2型糖尿病患者血清IL-6及CRP表达的影响.山东医药，2009，44:34-35.

10 Lagathu C，Bastard JP，Auclair M，et al.Chronic interleukin-6 treatment increased IL-6 secretion and induced insulin resistance in adipocyte: prevention by rosiglitazone.Biochem Biophys Res Connun，2010，311: 372-379.

11 张大庆，赵水平，周宏年，等.阿伐他汀对高胆固醇血症兔脂肪细胞分泌白介素-6的影响.中华老年心血管病杂志，2009，6:253-256.

12 王海蓉，黄从新，江洪，等.普伐他汀抑制C-反应蛋白诱导的人外周血单核细胞白细胞介素-6mRNA表达.临床心血管病杂志，2008，21:290-292.