高同型半胱氨酸血症与老年人轻度认知功能障碍相关性研究

杨昊翔 尹力勇

同型半胱氨酸是“蛋氨酸循环”中间代谢物，在正常情况下体内微量存在。由于遗传基因多态性(青少年)及B族维生素营养缺乏(老年人)等各种原因均可引起高同型半胱氨酸血症。这种特殊的"高氨基酸血症"作为血管病危险因素已经被越来越多的临床及流行病学资料资料所证实，高同型半胱氨酸血症是否为轻度认知功能障碍的危险因素国内研究资料相对较少。本研究通过对秦皇岛地区老年人轻度认知功能障碍患者及认知功能正常老年人群血清同型半胱氨酸水平测定，探讨高同型半胱氨酸血症与老年人轻度认知功能障碍的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 病例组选择在秦皇岛市部分地区进行大规模流调，利用痴呆评定量表(CDR)筛查出轻度认知障碍患者67例，其中男37例，女30例;年龄＞60岁，平均年龄(70±4)岁。轻度认知功能障碍诊断标准符合以下3条:(1)CDR一项或以上≥0.5，CDR总分≤0.5;(2)日常能力基本保留(按照智能进行评估);(3)不符合痴呆诊断标准(DSM-IV标准)。对照组选择认知功能正常人群100例，为从大规模流调结果正常人群898例中随机选取。在人口学资料，生活方式上没有统计学意义(P＞0.05)，其中男44例，女56例;年龄均为60岁以上，平均年龄(71±3)岁。对照组诊断标准:CDR各项均=0。

1.2 检查方法

1.2.1 认知水平测定:在流调过程中，对秦皇岛市部分地区60岁以上人群进行临床CDR的评测，筛选出轻度认知功能障碍的患者。

1.2.2 生化指标测定:抽取空腹静脉血，总同型半胱氨酸(tH-cy)采用免疫比浊法;tHcy，试剂由北京九强公司提供;标准品均由各自厂家提供。试验仪器:日立7170全自动生化分析仪。

1.3 统计学分析 应用SPSS 11.5统计软件，计量资料以¯x±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

轻度认知功能障碍组血浆Hcy水平(20±9)μmol/L，高于老年正常对照组(16±7)μmol/L，差异有统计学意义(P＜0.05)。

3 讨论

3.1 老年人认知障碍的发生情况 本研究调查秦皇岛地区60岁及以上老年人1 010例，采用临床痴呆评价量表(CDR)，筛查出老年人轻度认知功能障碍患者67例，轻度认知功能障碍患病情况6.63%(67/1 010)。

3.2 高同型半胱氨酸血症与老年人认知障碍的相关性分析轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)这一概念自1996年被美国著名精神科专家Petersen正式命名，后被公认为是“痴呆的前期状态”［1］。多数研究表明痴呆与高同型半胱氨酸血症密切相关，如Ellinson［2］对76例AD患者和108对照者的研究发现，与对照组相比，AD患者血浆Hcy水平明显较高，而叶酸和维生素B12水平明显较低;校正年龄、性别、社会地位、吸烟和ApoEε4基因型后，与血浆Hcy≤11 μmol/L者相比，血浆Hcy≥14 μmol/L者发生AD的优势比为4.5。在为期3年的随访中，入组时tHcy水平较高者疾病进展的放射学证据更为显著。支持高Hcy血症是认知功能减退的原因。

Hcy在认知功能减退和痴呆中的可能作用机制:(1)促进动脉粥样硬化。Selley等［3］用L-Hcy孵育体外培养的大鼠神经颗粒细胞24 h，发现Hcy可导致NO减少，继而引起内皮功能障碍，导致动脉粥样硬化;同时高Hcy血症可通过抑制S-腺苷高半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine，SAH)分解而导致细胞内腺苷浓度下降和SAH水平增高。腺苷是内源性保护分子，能防止动脉粥样硬化和血管闭塞性疾病。(2)对神经元的直接毒性。高Hcy血症能抑制SAH的分解而使其水平增高，使神经元对损害和凋亡更为敏感。SAH是一种强效甲基转移酶抑制剂，能减慢脑组织中甲基化过程，甲基化过程在神经递质、磷脂、髓鞘、DNA和蛋白质等物质形成中起重要作用。高Hcy血症可导致SAH依赖性羧基甲基化减少，后者为蛋白磷酸酶2A (protein phosphatase 2A，PP2A)异三聚体装配所必需，而PP2A异三聚体又是tau蛋白有效去磷酸化的必需成分。因此，高Hcy血症可能通过使PP2A异三聚体形成减少导致tau蛋白过度磷酸化，而后者是AD发生和发展过程中的重要事件。增强β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)的神经毒性作用。在AD实验模型中，用Hcy孵育海马神经元可导致细胞凋亡或使细胞对Aβ所致细胞死亡的敏感性增高［4］。其机制可能为:高Hcy浓度导致甲基供体缺乏，后者造成尿嘧啶错配和DNA损伤，从而削弱了DNA对Aβ氧化损伤的修复作用，使Aβ毒性增强。

Kennedy等［5］的研究表明，AD患者前额叶皮质SAH水平显著高于正常人，脑组织匀浆对外源性甲基转移酶的抑制作用较正常人高15%，说明SAH可能参与了AD的发病机制，而且SAH可能是高Hcy血症导致认知障碍的重要结合点。

本研究发现老年人轻度认知障碍发生与高同型半胱氨酸血症相关。轻度认知功能障碍进展为痴呆的危险性明显高于正常人群。在北京地区进行的一项大型的流行病学研究中，MCI与正常对照组进展为AD的年转换率分别为8.0%和1. 1%［6］。随着我国进入老龄化社会，痴呆发生率呈上升趋势，及早发现MCI患者，查找可靠的生物学预测指标，予以早期干预，早期治疗是非常必要的。

1 Petersen RC，Smith GE，Waring SC，et al.Mild cogni-tive impairment: clinical characterization and outcome.Arch Neurol，1999，56:303-308.

2 Ellinson M，Thomas J，Patterson A.A critical evaluation of the relationship between serum vitamin B，folate and total homocysteine with cognitive impairment in the elderly.J Hum Nutr Diet，2004，17:371-383.

3 Selley ML.Homocysteine increases the production of asymmetric dimethylarginine in cultured neurons.J Neurosci Res，2004，77:90-93.

4 Campbell AK，Jagust WJ，Mungas DM，et al.Low erythrocyte folate，butnotplasma vitamin B-12 orhomocysteine，is associatedwith dementia in elderly Latinos.J Nutr Health Aging，2005，9:39-43.

5 Kennedy BP，Bottiglieri T，Arning E，et al.Elevated S-adenosylhomocysteine in Alzheimer brain:influence on methyltransferases and cognitive function.J Neural Transm，2004，111:547-567.

6 Huang H，Meyer JS，Zhang Z，et al.Progression of mild cognitive impairment to Alzheimer＇s or vascular dementia versus normative aging among elderly Chinese.Curr Alzheimer Res，2005，2:571-578.