他汀类降脂药联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗冠状动脉病变的临床研究

赵季红，李玉明，田军，李学文，姜铁民，孙婧

冠心病发病机制的研究发现，炎性反应是诱发粥样斑块不稳定的主要原因［1］。近年来大量研究证实，他汀类降脂药和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂均具有抑制炎性反应的作用［2］。本研究观察经64层螺旋计算机断层摄影术(CT)诊断为冠状动脉临界病变的患者给予阿托伐他汀联合缬沙坦治疗6个月后炎症标志物高敏C反应蛋白水平的变化，以及冠状动脉斑块的变化，探讨他汀类联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂抑制炎性反应、稳定冠状动脉斑块的协同作用。

1 对象与方法

研究对象 2008-02至2010-04我院心血管内科住院及门诊收治的经64层螺旋CT诊断为冠状动脉临界病变(血管直径狭窄程度在40% ～70%)患者110例，随机分为2组:阿托伐他汀治疗组(A组)55例，其中男性43例，女性12例，平均(55.30±9.80)岁;阿托伐他汀+缬沙坦联合治疗组(B组)55例，其中男性42例，女性13例，平均(56.59±11.20)岁。两组在年龄、性别、体重指数、收缩压、舒张压、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、糖化血红蛋白等方面差异无统计学意义，具有可比性。表1

表1 一般临床特征(n=55，)

表1 一般临床特征(n=55，)

注:1mmHg=0.133 kPa。A组:阿托伐他汀治疗组 B组:阿托伐他汀+缬沙坦联合治疗组

项目 A组 B组男/女(例)5.9±1.3 6.0±1.443/12 42/13年龄(岁) 55.59±9.80 56.59±11.20体重指数(kg/m2) 24.92±2.40 24.14±1.80收缩压(mmHg) 148.0±6.5 145.0±7.2舒张压(mmHg) 93.0±5.8 90.0±4.7胆固醇(mmol/L) 4.80±0.65 4.81±0.59甘油三酯(mmol/L) 2.29±0.59 2.30±0.60低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L) 2.93±0.19 2.94±0.16空腹血糖(mmol/L) 5.52±1.20 5.63±1.50糖化血红蛋白(%)

方法 给药方法:两组均给予常规治疗，包括抗血小板、硝酸酯类、β受体拮抗剂等，A组在常规治疗基础上给予阿托伐他汀(大连辉瑞公司，商品名立普妥)20mg/d，晚餐后半小时顿服;B组在常规治疗基础上给予阿托伐他汀20mg/d+缬沙坦(北京诺华制药有限公司，商品名代文)80mg/d，口服。两组患者疗程均为6个月。

高敏C反应蛋白浓度测定方法:在治疗前后，分别取患者清晨空腹静脉血2ml，采用Behring Nephelometer 100生化分析仪(韩国，德林公司)，胶乳增强免疫比浊法测定高敏C反应蛋白(正常值＜3mg/L)。

64层螺旋CT冠状动脉成像及斑块测量:应用美国通用电气LightSpeed VCT-XT 64层螺旋CT，采用回顾性心电门控技术，扫描范围自气管隆突下2cm至膈下2cm，使用德国高压注射器，经头或肘静脉以4.0ml/s速率注射造影剂欧乃派克50ml，再注射20ml生理盐水，流率为4.0ml/s。所有患者心率控制在70次/分以下，按确定的延迟时间一次屏气完成扫描。扫描结束后，对扫描的原始数据分别按R-R间期5%～95%，每隔10%相位进行横断面重建。重建后数据传送至AW4.3高级图像处理工作站，分别对上述横断面图像进行容积再现、最大密度投影，曲面重组、血管腔内重组，分别重组出右冠状动脉、左主干、左前降支、左回旋支的二维及三维图像，按右冠状动脉、左主干、左前降支、左回旋支顺序分别分析。根据CT值对斑块定性，区分为脂质斑块(CT值＜60 Hu)、纤维斑块(CT值60～129 Hu)、钙化斑块(CT值≥130 Hu)和混合斑块(包含不同性质的斑块)［3］，并利用后处理软件进行斑块分析，分别测量治疗前后斑块大小(mm2)。对于直径狭窄在40% ～70%之间的病变，诊断为临界病变。治疗前后取2次CT检查同一部位血管断面图测斑块面积、血管狭窄程度和CT值。图像检查结果均由2名有经验的放射科医生采用单盲法阅片，经讨论后共同给出诊断。

统计学处理 所有数据经SPSS11.5统计软件处理，计量资料以均数±标准差表示。两组间比较采用t检验，率的比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后一般临床特征

所有病例经降压、降脂、降糖治疗后，血压控制目标值＜130/80mmHg(1mmHg=0.133 kPa)，糖化血红蛋白＜6.2%［4］，低密度脂蛋白胆固醇＜1.94mmol/L［5］。

2.2 两组治疗前后高敏C反应蛋白水平的变化

药物治疗6个月后与治疗前相比，高敏C反应蛋白水平两组〔A组:(2.16±1.50)mg/L比(5.57±0.70)mg/L，B组:(2.06±0.30)mg/L比(5.62±0.50)mg/L〕均降低(P均＜0.01)，且B组较A组降低显著(P＜0.05)，差异均有统计学意义。

2.3 两组治疗前后冠状动脉粥样斑块情况(表2)

A组患者冠状动脉主要分支处发现不同程度粥样斑块共132个。治疗后与治疗前相比，脂质斑块明显缩小〔(3.48±1.68)mm2比(9.12±1.75)mm2，P＜0.05〕，混合斑块略有缩小〔(11.18±1.74)mm2比(12.60±1.86)mm2，P＜0.05〕，差异均有统计学意义;纤维斑块和钙化斑块变化不明显(P均＞0.05)，差异均无统计学意义。B组患者冠状动脉主要分支处发现不同程度粥样斑块共138个。治疗后与治疗前相比，脂质斑块明显缩小〔(3.90±1.33)mm2比(9.36±1.71)mm2，P＜0.01〕，混合斑块也有缩小〔(7.03±1.68)mm2比(13.34±1.88)mm2，P＜0.05〕，差异均有统计学意义;纤维斑块和钙化斑块变化不明显(P均＞0.05)，差异均无统计学意义。

治疗后与治疗前相比斑块缩小幅度以B组脂质斑块最高、与A组斑块缩小幅度相比差异有统计学意义(32.4%比25.1%，P＜0.05)，B组混合斑块缩小幅度明显高于A组(21.6%比12.7%，P＜0.05)，差异均有统计学意义;两组间相比纤维斑块、钙化斑块变化不明显，差异均无统计学意义(P均＞0.05)。

表2 两组治疗前后冠状动脉粥样斑块变化

2.4 两组治疗中心脏不良事件

临床治疗过程中，A组出现不稳定性心绞痛5例，急性心肌梗死1例;B组出现不稳定性心绞痛2例，无急性心肌梗死。

3 讨论

研究已证实，心脏不良事件的发生，不仅与冠状动脉狭窄程度相关，主要取决于冠状动脉斑块的稳定性。研究表明，每个斑块的稳定程度取决于斑块纤维帽的厚度、坏死核心的大小以及脂质池中炎性细胞的多少。因此降低斑块中炎性成分是稳定斑块，降低心脏不良事件发生的关键［6］。C反应蛋白水平与冠心病病变程度及预后相关。

许多研究表明，64层螺旋CT对冠状动脉狭窄的诊断具有较高的准确性，对于50%以上的狭窄判断，敏感性和特异性达到了94.9%和97%［4］，基本能满足冠状动脉狭窄程度的诊断及介入治疗筛选的需要。“易损”斑块的破裂引发血栓形成是急性冠状动脉综合征、心源性猝死的主要原因［7］，早期及时发现“易损”斑块是预防高危患者心脏不良事件发生、阻止病变进展的关键［8］。多年来，64层螺旋CT不仅能够显示管腔的狭窄，同时也提供了斑块形态学的信息，并根据斑块的密度将斑块分为不稳定的脂质斑块、混合斑块，中度稳定性的纤维斑块和较稳定的钙化斑块，其结果与血管内超声有很好的一致性［8］，体现了在易损斑块早期诊断上的优势。

根据指南，对于临界病变的冠心病患者应首先考虑积极的药物治疗。众多研究表明，他汀类降脂药除降脂外同时还具有抑制炎性反应的多效性作用［9］。它在降低低密度脂蛋白胆固醇的同时，通过抑制单核细胞表面CD11b表达，抑制内皮细胞黏附，减少P-选择素、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等炎性因子，提高一氧化氮合酶活性，阻止低密度脂蛋白胆固醇氧化，抑制单核细胞的激活、黏附，使内膜和中膜的巨噬细胞减少，从而使脂质池炎性成分降低，提高斑块的稳定性。AngⅡ受体拮抗剂缬沙坦除肯定的降压作用外，通过减少受损动脉表达白细胞介素-6，抑制其中性粒细胞和巨噬细胞的渗出，减少AngⅡ活化，组织AngⅡ黏附到巨噬细胞受体发挥其抗炎的效应。因此，两者联合使用，在调脂降压的同时，加强了炎性反应的抑制作用，稳定和逆转斑块。本研究结果可见，治疗6个月后，两组炎性指标高敏C反应蛋白水平均低于治疗前，但B组降低明显，说明两者的协同抗炎作用;治疗后，两组脂质斑块及混合斑块明显减小，且B组下降幅度明显高于A组，表明了两者协同作用下，降低了斑块的炎性和脂质成分，从而在治疗后复查多排CT影像，可见斑块缩小，血管狭窄程度减轻。

因此，阿托伐他汀联合AngⅡ使用，在调脂降压的同时，加强了炎性反应的抑制作用，稳定和逆转斑块，更好的发挥心血管的保护作用。

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