星形细胞瘤周围水肿区的磁共振弥散成像及氢质子波谱对肿瘤术前分级的综合评价

刘 丹，苗延巍，宋清伟，伍建林

(大连医科大学 附属第一医院 放射科，辽宁 大连 116011)

星形细胞瘤是颅内最常见的神经上皮肿瘤，其常规磁共振表现已为人们熟知。星形细胞瘤的病理级别与肿瘤的预后直接相关。常规MRI序列，主要包括自旋回波序列(SE)的T1WI、T2WI以及钆贲替酸葡甲胺(Gd-DTPA)T1WI增强扫描，对星形细胞瘤的诊断往往是依据其典型部位、形态、周围水肿以及强化模式等做出结论，但是，对其准确分级仍是十分困难，准确率仅仅为57%～61%[1]。肿瘤周围水肿是星形细胞瘤的常见伴发征象，而许多研究表明，周围水肿区内可能存在肿瘤细胞，而且随着肿瘤级别的增高，这种可能性大大增加。但常规MRI技术难以揭示周围水肿区有无肿瘤细胞存在。磁共振弥散成像(Diffusion-weighted imaging，DWI)和氢质子磁共振波谱(Proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)能够提供微观的、功能及代谢方面的信息，并能在一定程度上进行量化分析，补充了常规MRI技术的不足[2-6]。本研究对28例星形细胞瘤周围水肿区进行DWI和1H-MRS成像，以探讨两者对星形细胞瘤术前分级诊断的能力。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2009年1～12月间在大连医科大学附属第一医院进行MR检查的28例星形细胞瘤临床资料，所有患者均行常规MRI、DWI和1H-MRS男17例，女11例，平均年龄52.5岁(8～82岁)。所有病例均经手术和病理证实，其中Ⅰ级2例，Ⅱ级7例，Ⅲ级13例，Ⅳ级6例。根据统计学需要，参照文献[3,4]，本研究将星形细胞瘤分为两组：低级别(包括Ⅰ级和Ⅱ级)9例及高级别(Ⅲ级和Ⅳ级)19例。

1.2 MR扫描方法

采用GE Signa MR/i 1.5T超导型扫描仪，最大梯度场为33.3 mT/m，梯度切换率为120 T/(m·s)。每例病人使用正交头线圈，并按如下顺序扫描：自旋回波序列(SE)的T1WI(矢状位和轴位)、快速自旋回波序列(FSE)的T2WI(轴位和/或冠状位)、DWI和1H-MRS，最后行T1WI增强扫描。T1WI增强扫描的对比剂为钆贲替酸葡甲胺(Gd-DTPA)，注射量0.1 mg/kg，注射速度2.0 mL/s。

T1WI：TR=300～400 ms,TE=9 ms，2 NEX ；T2WI：TR=3000～4000 ms,TE=90～120 ms，2 NEX。层厚5 mm，层间距0.5 mm，FOV=22～24 cm，矩阵为192～256×256～320。T1WI增强的扫描参数与其平扫一致。

DWI采用SE-EPI序列，TR=8000 ms，TE=80 ms，1 NEX，FOV=22～24 cm，矩阵为128×128，层厚5～8 mm、层间距0.5～1.5 mm，弥散敏感系数b为0和1000 s/mm2，为了消除各向异性对DWI信号和数值测量的影响，本研究组在读出、相位编码和层面选择3个方向同时施加弥散敏感梯度场。

1H-MRS采用二维多体素波谱成像(2D-MRSI)。首先以包括肿瘤病灶最大层面的轴位或冠状位T2WI作为波谱定位像；感兴趣区(ROI)的大小既要尽可能涵盖肿瘤实质、周围水肿区以及对侧正常脑组织，同时要避开骨骼、脂肪以及含气结构。采用高选择性饱和脉冲(very selected saturation，VSS)，覆盖可能干扰波谱成像的物质(如脂肪、骨骼等)，以尽可能提高感兴趣区周边区域波谱分析的精确性。自动匀场、抑水(chemical shift selective pulses,CHESS)后，采用多体素的点解析波谱序列(point-resolved spectroscopy sequence,PRESS)进行定位；扫描参数：TR=1000 ms，TE=144 ms，1NEX，层厚10 mm，FOV=24 cm，矩阵16×16，成像时间260 s，体素大小为1.5 cm×1.5 cm×1.0 cm。当一次扫描无法包括对侧脑组织时，行两次采集。

1.3 数据采集及分析

1.3.1 数据采集：根据T1WI、 T2WI、T1WI增强图像的信号特点确定肿瘤的实质部分及周围水肿区。若肿瘤的T1WI增强图像有强化，将增强最显著部分作为瘤体实质的测量区，而增强区外部的T1WI低信号、T2WI高信号区分别作为周围水肿区；而对于无增强的低级别星形细胞瘤，选T2WI信号最高和占位最明显的区域作为肿瘤部分。对于周围水肿的数据采集要求尽可能靠近肿瘤实质区，而且ROI的大小为10～40 pixel。

1.3.2 DWI分析：利用Functool 2软件包进行分析，对肿瘤实质、周围水肿区、正常脑组织的DWI信号和表观弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)进行分析。ADC值的计算：ADC=ln(S2/S1) /(b1-b2) mm2/s(S1、S2是不同弥散敏感系数b1、b2时DWI的信号强度，本研究中b1、b2分别为0和1000 s /mm2)。数据测量感兴趣区(ROI)的大小为20～40 mm2，主要根据肿瘤实质及水肿区的大小而定，注意避开脑沟、脑室部位，尽可能消除由于容积效应而引起的测量误差。在瘤体及瘤周各区设置3～5个感兴趣测量区(依病灶大小而定)，取每个区域内测量值的均数。

1.3.31H-MRS分析：同样应用Functool 2软件包进行分析，获得肿瘤实质、瘤周水肿区以及对侧正常组织的谱线。正常组织的波谱主要表现为三种代谢物峰，即位于2.11 ppm的N-乙酰天门冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)、3.20 ppm的胆碱复合物(Choline-containing compounds,Cho)和3.03 ppm的肌酸(Creatine,Cr)。计算上述各部位不同代谢物比值：Cho/NAA、Cho/Cr、NAA/Cr。乳酸峰(Lac)和/或脂质峰(Lip)在正常组织中很少出现，而且两代谢物峰比邻，难以区分并准确计算，本研究未予测量、分析。由于本研究采用PRESS序列进行数据采集，所以，一些短T2的代谢物，如谷氨酸复合物(Glx)、肌醇(mI)和丙氨酸(Ala)等，并未观测到。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 弥散加权成像(DWI)

正常脑白质ADC值为(7.74±0.90)×10-4mm2/s。以正常脑白质信号为参照，星形细胞瘤瘤体及周围水肿区在DWI图上多呈低或等信号，见图1、2，病灶及瘤周水肿区ADC值见表1。高级别星形细胞瘤瘤体实质的ADC值为(10.91±1.65)×10-4mm2/s，周围水肿区的ADC值为(12.95±1.59)×10-4mm2/s，均明显低于低级别星形细胞瘤的(14.52±2.88)×10-4mm2/s和(16.82±2.40)×10-4mm2/s。两者比较差异有显著性意义(P<0.05)。

表1 高、低级别星形细胞瘤的ADC值

以瘤周水肿区ADC值14.85×10-4mm2/s为阈值，则鉴别高、低级别星形细胞瘤的敏感性为85.7%，特异性为82.1%，准确性为71.4%。

2.2 氢质子波谱(1H-MRS)

所有病例均获得满意的1H-MRS谱线。肿瘤对侧半球正常组织的代谢物比值为：nCho/nNAA为0.87±0.21，nCho/nCr 为1.21±0.25，nNAA/nCr为1.42±0.30。

与正常脑组织相比，星形细胞瘤实质可见Cho峰明显增高，NAA峰明显下降，Cr峰轻或中度降低，部分(12例)出现Lac和/或Lip峰,见图3、4。高、低级别星形细胞瘤实质的Cho/NAA值(3.44±0.99；1.77±0.57)均明显高于正常组织；同时，高、低级别星形细胞瘤瘤体实质的Cho/Cr、NAA/Cr分别高于、低于对侧正常组织(P<0.05)。高级别星形细胞瘤实质的Cho/NAA值明显高于低级别的(P=0.01)。

肿瘤周围水肿区的谱线大多表现为Cho峰轻/中度增高，NAA峰和Cr峰轻度下降或无明显变化,见图3、4。高级别星形细胞瘤瘤周区的Cho/NAA值明显高于低级别的(2.13±0.74，1.14±0.23，P=0.02)；而其他代谢物比值(Cho/Cr、NAA/Cr)在两者之间差异没有显著性意义(P>0.05，见表2)。以瘤周水肿区的Cho/NAA值1.37为阈值来鉴别高、低级别星形细胞瘤，则敏感性为96.4%，特异性为75.0%，准确性为78.6%。

表2 高、低级别星形细胞瘤1H-MRS代谢物比值分析

图1 右颞叶胶质母细胞瘤

图2 左颞叶星形细胞瘤(Ⅱ级)

图3 右顶叶间变性星形细胞瘤(Ⅲ级)

图4 左颞枕叶星形细胞瘤(Ⅱ级)

3 讨 论

肿瘤周围水肿是星形细胞瘤常见的伴发征象，而且，随着肿瘤级别的增高，周围水肿的程度会逐渐增加；同时，病理学研究表明，Ⅱ～Ⅳ级星型细胞瘤肿瘤细胞表现为浸润性生长。常规影像学方法很难准确地评价肿瘤周围水肿的肿瘤细胞浸润状况，也难以对肿瘤级别进行定性、定量地诊断。DWI能够定量测量活体中的水分子弥散运动状况，1H-MRS能够无创性地在体内观察多种脑组织及肿瘤组织内的代谢物浓度和比值。以往DWI和MRS在颅内肿瘤的应用研究多侧重于瘤体实质，并已得出许多有价值的结论[2-6]。本文从星形细胞瘤常见的伴发征象——周围水肿入手，探讨DWI和1H-MRS对星形细胞瘤分级的临床应用。

3.1 星形细胞瘤周围水肿的发生机制

星形细胞瘤周围水肿与瘤内新生血管血脑屏障(BBB)完整性、微循环障碍、缺血缺氧以及神经递质与神经肽的变化等多种因素密切相关。Ⅰ、Ⅱ级星形细胞瘤内血管内皮结合较紧密，BBB较为良好，Ⅲ、Ⅳ级星形细胞瘤内血管内皮结合不良,同时瘤细胞恶性度越高，分泌的生物活性因子，如血管内皮生长因子(VEGF)、一氧化氮合酶(NOS)等越多，水肿越严重。此外，星形细胞瘤沿神经纤维、脑白质呈侵袭性生长，瘤-脑间缺乏明显的界限，水肿向瘤体周围多个方向扩散后，亦会压迫脑组织和浸润、栓塞周围引流静脉，进一步加重水肿程度。同时，手术标本观察发现星形细胞瘤周围水肿及邻近脑组织的非强化区可见肿瘤细胞散在浸润，肿瘤侵袭范围与瘤周水肿程度相一致，而且，瘤周水肿越严重，肿瘤细胞的浸润越明显[7,8]。

3.2 DWI在星形细胞瘤分级诊断中的应用

影响肿瘤实质ADC值的因素主要包括：肿瘤细胞数目、细胞器的数目和大小、细胞间隙、是否合并微囊变、微梗塞、出血、钙化等。病理学已证实，胶质瘤瘤周水肿区内不仅可发现异常形态的毛细血管和间质水肿，还可发现散在的肿瘤细胞沿着新生血管或扩张的血管浸润生长[7]，因此，肿瘤周围水肿区的ADC值推测主要与细胞间隙以及有无肿瘤细胞浸润相关。本组资料中高级别星形细胞瘤周围水肿的ADC值低于低级别的，二者之间差异具有显著性意义，这和高级别星形细胞瘤周围肿瘤细胞浸润程度较低级别明显的病理学发现相符，也同一些研究者的研究结果一致[9,10]。作者尝试利用周围水肿区的ADC值进行星形细胞瘤的分级诊断，以ADC值14.85×10-4mm2/s为阈值，则鉴别高、低级别星形细胞瘤的敏感性为85.7%，特异性为82.1%，准确性为71.4%。

但也有研究提示DWI难以确定周围水肿内肿瘤细胞浸润情况，Kono等[11]发现胶质母细胞瘤瘤周水肿和Ⅱ级星形细胞瘤瘤周水肿区的ADC值无明显区别。这还需要更多的瘤周水肿区肿瘤浸润情况的病理和DWI对照，才能明确DWI对推测瘤周水肿区肿瘤细胞浸润情况的诊断价值。同时在通过ADC图和ADC值是否可以量化瘤周肿瘤细胞浸润程度这一观点上，也存有争议[10,12]。

弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是利用活体中水分子弥散具有各向异性的特点而成像的，各向异性分数(FA值)是反映各向异性的量化值。一些研究表明，相对于ADC值，FA值对于胶质瘤的分级诊断更具有意义[13]。Goebell E等[14]的研究发现，DTI对于胶质瘤的级别的判定很有帮助，由于Ⅱ级胶质瘤瘤周细胞浸润不如Ⅲ级的明显，在周围水肿区的正常白质结构大多保持完整排列，故Ⅱ级胶质瘤瘤周水肿区的FA值显著高于Ⅲ级的(0.962和0.943，P=0．01)。

3.3 1H-MRS在星形细胞瘤分级诊断中的应用

本研究发现,肿瘤周围水肿区的谱线大多表现为Cho峰轻/中度增高，NAA峰和Cr峰轻度下降或无明显变化，而且，高级别星形细胞瘤瘤周区的Cho/NAA值明显高于低级别的。Cho 峰升高与肿瘤细胞分裂增殖活跃及肿瘤细胞膜代谢异常增高有关,可作为肿瘤细胞增殖的指标[15，16，19]，星形细胞瘤瘤周水肿内的Cho 值升高和瘤细胞向瘤周浸润有关，而且在高级别肿瘤中更加明显。NAA 为成熟神经元标志物，水肿区内NAA含量下降进一步提示正常神经元被肿瘤侵犯及神经元功能受损。

高、低级别胶质瘤近瘤周区的Cho/NAA值显著差异对于鉴别两者提供了更多信息。本研究以近瘤周区的Cho/NAA值1.37为阈值来鉴别高、低级别星形细胞瘤，敏感性为96.4%，特异性为75.0%，准确性为78.6%。

利用胶质瘤周围水肿区存在肿瘤细胞浸润的特征，可以对胶质瘤与其它肿瘤进行鉴别。如Law等[3]研究发现，高级别胶质瘤瘤周水肿区有肿瘤细胞浸润，其Cho/Cr=2.28±1.24，而转移瘤瘤周水肿区无肿瘤浸润，Cho/Cr=0.76±0.23，差异有显著性意义，有助于两者鉴别。同时，1H-MRS能够较早地探测到肿瘤的周围浸润情况，为手术或放、化疗方案的制定提供有价值的信息。

与其它研究相比，本研究在1H-MRS多个代谢物比值中，仅发现Cho/NAA值在特定区域差异有统计学意义，而Cho/Cr、NAA/Cr、Cho/nCho虽有变化趋势，但未达到检验水平。分析原因有二，一是病例数偏少，尤其低级别胶质瘤；二是测量有部分容积效应影响。由于本MR机的采集MRS最小体素为1.5 cm×1.5 cm×1.0 cm，难免在测量时包含了部分正常组织、坏死或液化组织等，造成误差。

3.4 DWI和1H-MRS的联合应用

DWI和1H-MRS对于颅内占位病变的诊断与鉴别诊断均有一定的临床应用价值，前者观察的是细胞内外水分子的微观运动，而后者从分析组织、细胞代谢物浓度方面着手来评估病变，各有侧重。与1H-MRS相比，DWI具有耗时少、扫描覆盖广、测量值相对更准确的优势，而1H-MRS扫描时间长，易受骨骼、气体或脂肪等干扰，并且测量的可重复性相对较差[2,17]。有研究发现，胶质瘤的ADC值与Cho信号呈负相关[18]，从不同方面反映了肿瘤细胞密集度。

总之， DWI和1H-MRS是常规序列的补充，两者的联合应用大大提高了星形细胞瘤术前分级诊断的准确性。

参考文献：

[1] Moller-Hartmann W,Herminghaus S,Krings T,et al．Clinical application of proton magnetic resonance spectroscopy in the diagnosis of intracranial mass lesions[J]．Neuroradiology，2002，44：371-381.

[2] 苗延巍，伍建林.颅内占位性病变的磁共振弥散加权成像和氢质子波谱的表现[J].中国临床医学影像杂志，2004,15(10):590-593.

[3] Law M,Cha S,Knopp EA,et al.High-grade gliomas and solitary metastases: differentiation by using perfusion and proton spectroscopic MR imaging[J].Radiology,2002,222(3):715-721.

[4] Vuori K,Kankaanranta L,Hakkinen AM,et al.Low-grade gliomas and focal developmental malformations: differentiation with proton MR spectroscopy[J].Radiology,2004，230(3):703-708.

[5] 邝菲，王飞.2D CSI1H-MRS对不同类别脑肿瘤的鉴别诊断[J] .临床放射学杂志，2009,28(1):24-28.

[6] Higano S,Yun X,Kumabe T,et al.Malignant astrocytic tumors：clinical importance of apparent diffusion coefficient in prediction of grade and prognosis[J].Radiology，2006，241(3)：839-846.

[7] 林志雄,张鹏飞,江常震，等.人脑胶质瘤侵袭微生态系统的形态学观察[J].解剖学报，2002,33(4)：355- 359.

[8] 齐志刚，李克，李坤成，等．星形细胞肿瘤周围区域波谱对肿瘤分级的价值[J]．中国医学计算机成像杂志，2008，14(4)：281-286.

[9] 周文珍，卢光明，张志强，等.颅内胶质瘤和转移瘤的磁共振波谱和弥散成像研究[J].医学影像学杂志，2008,18(12)：1354-1358.

[10] Bulakbasi N,Kocaoglu M,Örs F,et al.Combination of single-voxel proton MR spectroscopy and apparent diffusion coefficient calculation in the evaluation of common brain tumors[J].AJNR，2003，24(2)：225-233.

[11] Kono K，Inoue Y，Nakayama K，et al.The role of diffu-sion-weighted imaging in patients with brain tumors[J].AJNR，2001，22(6)：1081-1088.

[12] Sinha S,Bastin ME,Whittle IR,et al.Diffusion tensor MR imaging of high-grade cerebral gliomas[J].AJNR，2002，23(4)：520-527.

[13] Stadlbauer A,Ganslandt O,Buslei R,et al.Gliomas: histopathologic evaluation of changes in directionality and magnitude of water diffusion at diffusion-tensor MR Imaging[J].Radiology,2006,240(3)：803-810.

[14] Goebell E，Vaeterlein SPO，Ding XQ，et al.Low-grade and anaplastic gliomas：differences in architecture evaluated with Diffusion-Tensor MR imaging[J].Radiology，2006，239(1)：217-222.

[15] R Ricci，A Bacci，V Tugnoli，et al．Metabolic findings on 3T1H-MR spectroscopy in peritumoral brain edema [J].Neuroradiology，2007，28：1287-1291．

[16] Sijens PE,Oudkerk M.1H chemical shift imaging characterization of human brain tumor and edema [J].Eur Radiol,2002,12：2056-2061.

[17] Lai PH,Ho JT,Chen WL,et al.Brain abcess and necrotic brain tumor: discrimination with proton MR spectroscopy and diffusion-weighted imaging[J].AJNR，2002,23:1369-1377.

[18] Gupta RK,Cloughesy TF,Sinha U,et al.Relationships between choline magnetic resonance spectroscopy,apparent diffusion coefficient and quantitative histopathology in human glioma[J].J Neurooncol，2000,50(3)：215-226.

[19] Rand SD，Krouwer HG.MRS Imaging of gamma knife treatment for gliomas：from metabolite ratios to therapeutic rationale [J].AJNR,2001，22(4)：598-599.