拉米夫定与苦参碱单用及联用治疗儿童乙肝效果观察

张红敏 牛志民 胡 静 刘慧芳

长垣县人民医院儿科,河南长垣 453400

乙肝病毒在肝细胞中复制是肝炎发展的始动机制。儿童期感染者更易成为慢性感染,处于发展成肝纤维化、肝硬化,甚至肝癌的高危状态[1]。干扰素α被认为是治疗成人乙肝的可靠药物,但其价格昂贵、不良反应明显、疗效也不十分肯定[2],目前难以普及应用,且儿童肝脏的生理特点与成年人有一定差异。因此,探索疗效确切的治疗手段一直是临床努力的方向。本研究观察采用拉米夫定与苦参碱单用及联合应用治疗儿童乙肝的效果,希望能为儿童乙肝的防治找到有效的干预措施。

1 资料与方法

1.1 一般资料

搜集慢性乙型肝炎患儿200例,均符合中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会西安会议联合修订的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准[3]。200例患儿,其中男112例,女88例,年龄6～17岁,平均年龄(11.59±2.17)岁。采用随机数字法分为常规治疗组(A组)、拉米夫定治疗组(B组)、苦参碱治疗组(C组)和拉米夫定与苦参碱联合治疗组(D组),每组各50例。血清HBV表面抗原(HBsAg)、e抗原(HBeAg)、HBV DNA阳性,病程＞6个月。血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)或门冬氨酸氨基转移酶(AST)＞2倍正常值。6个月内未使用苦参碱、拉米夫定等抗病毒药物,排除甲、丙、丁型病毒性肝炎及其重叠感染患儿。各组患儿在年龄、性别、病程等方面差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 治疗方法

各组均采用常规护肝治疗:甘利欣胶囊(连云港正大天晴制药有限公司生产)口服,剂量3 mg/kg◦d,2次/d;肌苷片0.1～0.4 g,3次/d。同时在常规护肝治疗的基础上:B组加拉米夫定(商品名贺普丁,葛兰素史克公司出品)口服,3 m g/kg◦d,最大剂量100 mg,1次/d;C组加苦参碱注射液(广州白云山明兴制药有限公司,国药准字H 20041342),5～10岁用量为50～100 mg,11～14岁用量为100～150 mg,加入10%葡萄糖注射液静脉滴注,1次/d;D组苦参碱与拉米夫定联合应用,用法及用量同上。4组疗程均为6个月。

1.3 观察指标

用ELISA法检测治疗前后血清A LT、HBV DNA和HBeAg乙肝病毒标志物。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 各组ALT变化比较

与治疗前比较,各组治疗后ALT水平均明显下降(P＜0.05);B、C、D组ALT的下降幅度均优于A组(P＜0.05);且D组ALT的下降幅度显著优于B、C组(P＜0.05),说明拉米夫定与苦参碱合用对ALT的改善更佳。治疗前后2×2析因分析显示:是否应用拉米夫定及苦参碱对A LT改善差异有统计学意义(F=367.066,P=0.000;F=441.170,P=0.000),且二者存在交互作用(F=10.128,P=0.002),当固定苦参碱为不用和用水平时,拉米夫定的单独效应分别是22.34(101.44～79.10)U/L和31.24(135.26～104.20)U/L,当取拉米夫定为不用和用水平时,苦参碱的单独效应分别为24.92(104.02～79.10)U/L和33.82(135.26～101.44)U/L,两者相差较大,进一步证明了二者的协同增效作用。见表1、图1。

表1 各组ALT变化比较(n=50,U/L,±s)

表1 各组ALT变化比较(n=50,U/L,±s)

与治疗前比较*P＜0.05;与A组比较▲P＜0.05;与B、C组比较△P＜0.05

分组治疗前治疗后净下降值A组185.28±105.36 106.18±51.23*79.10±23.25 B组179.76±99.53 75.74±43.84*▲104.02±30.86 C组176.36±87.64 74.92±48.09*▲101.44±28.74 D组182.50±110.37 47.24±37.91*▲△135.26±23.57

图1 拉米夫定与苦参碱效应图

2.2 血清免疫学应答

HBeAg/HBeAb血清转换为完全应答;HBeAg阴转,但无HBeAb为部分应答;未达以上标准为无应答。D组的完全应答有8例,部分应答15例,无应答27例,与A组比较差异有统计学意义(P＜0.05),其他3组差异无统计学意义。有序Logistic回归结果显示:D组偏向完全应答的可能性是A组的3.44倍(e1.236=3.441 80,e=2.718 28),其他组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2、3。

表2 各组血清免疫学(HBeAg/HBeAb)疗效比较(n=50,例,%)

表3 血清免疫学疗效有序Logistic回归结果

2.3 HBV DNA阴转率比较

A、B、C和D组HBV DNA阴转率分别是6%(3/50)、16%(8/50)、18%(9/50)和28%(14/50),D组HBV DNA阴转率高于A组(P＜0.05),A、B、C组之间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

拉米夫定(Lamivudine)属核苷类抗病毒药,可在HBV感染细胞内代谢生成活性形式的拉米夫定三磷酸盐,阻断病毒DNA的合成,抑制HBV复制[4-5]。长期应用可使血清氨基转移酶降至正常,显著改善肝脏坏死炎症性改变,并减轻或阻止肝脏纤维化的进展[6]。有报道[7]单用拉米夫定3 mg/kg治疗儿童乙型肝炎52周后HBeAg血清转换率为18.75%,HBV DNA血清阴转率为65.63%,且无明显毒副作用,药物耐受性较好。

苦参碱是从中药苦参中提取的一种生物碱。苦参性寒、味苦,主归肝、肾等经,具有清热利湿、利尿退黄、解毒之功。现代药理证明:苦参碱对HBV DNA的复制有明显的抑制作用,使肝炎患者HBeAg转阴[8],还可减少肝细胞损伤,并促进其再生,改善肝脏微循环,以利胆红素的摄取、结合与排泄,从而达到抗感染、保肝以及退黄降酶的功效,最终使肝脏病理组织学得到明显改善。席瑞红等[9]报道单用苦参碱注射液治疗儿童乙型肝炎可使HBeAg和HBV DNA阴转率分别达19.15%和29.79%。张学武等[10]观察到96例接受氧化苦参碱联合拉米夫定治疗的肝炎患者ALT的反跳率降低(27.2%vs.11.6%,P=0.002)。唐超等[11]观察到氧化苦参碱对拉米夫定撤药性肝炎患者仍然安全有效。

本研究显示,不论单纯应用拉米夫定(B组)或单用苦参碱(C组)对A LT改善均优于常规治疗组(A组),而对血清HBeAg/HBeAb应答级别及其HBV DNA阴转率未得到统计学支持,考虑与治疗时间短和样本量少有关。但如果二者联合用,不但A LT改善更优于不用或单用,且血清免疫学应答及HBV DNA阴转率也高于B、C组,支持相关研究结果[12-14]。这些结果一方面提示拉米夫定与苦参碱单用均可抑制肝炎病毒的复制,减少肝细胞损害,改善肝功能;另一方面也说明拉米夫定与苦参碱有协同交互作用。有研究[15]证明随着拉米夫定疗程延长,乙肝病毒YMDD变异株发生率高,发生变异的乙肝病毒可对拉米夫定产生耐药性,成为拉米夫定抗肝炎病毒复制的不足之处。而苦参碱注射液对乙肝病毒及其变异株的HBV DNA复制均有抑制作用[16],同时还可调节HBV感染后免疫应答,抑制肝星状细胞增殖达到抗肝纤维化作用[17-18]。

总之,拉米夫定和苦参碱注射液均具有抑制乙肝病毒复制的作用,联合用药可协同增效,从而达到最大限度的肝功能改善效果。

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