黏膜下注射5-氟尿嘧啶联合术后灌注吡柔比星预防膀胱癌复发临床分析

潘力民，韦英光，卢 荣，磨 诚

南宁市第九人民医院外二科，广西南宁 530409

膀胱肿瘤是男性生殖系统中最常见的肿瘤，其中，浅表性膀胱癌占膀胱癌70%～80%，大多可采用尿道膀胱肿瘤电切术（TUR-BT）取得较好的近期疗效，但术后1年内复发率可达50%～70%[1]。因此，如何预防膀胱肿瘤的术后复发是临床重要课题之一。目前，预防膀胱肿瘤术后复发的最常用治疗手段是膀胱内灌注，但单纯的膀胱内灌注化疗药物并不能取得很好的预防复发效果。为了寻找一种更合理有效的联合治疗方案，降低膀胱肿瘤术后复发率和进展率，本研究采用膀胱肿瘤电切术（TUR-BT）中黏膜下注射5-氟尿嘧啶（5-FU），术后定期膀胱灌注吡柔比星（THP）的方法，取得了满意疗效。现将研究结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2003年1月～2007年12月在南宁市第九人民医院泌尿外科行TUR-BT术后病理证实为膀胱移行细胞癌患者69例，其中，男 42例，女27例；年龄 35～77岁，平均 53岁；单发肿瘤48例，多发肿瘤21例；肿瘤分级为G1级45例，G2级24例；肿瘤分期为Tis期4例，Ta期11例，T1期54例。69例患者分为单纯THP灌注组（THP组，36例），和术中黏膜下注射5-FU，术后THP灌注组（5-FU+THP组，33例），两组在年龄、性别、肿瘤数目、分期、分级、手术方法及术后处理方面比较差异无统计学意义。

1.2 治疗方法

1.2.1 手术治疗方法 采用TUR-BT方法切除肿瘤组织至肌层，并对肿瘤组织周围2 cm内及可疑病灶采用电灼。

1.2.2 灌注方法 患者于TUR-BT术后24 h内膀胱灌注1次，THP组为THP 30 mg溶于40 ml 0.9%氯化钠注射液，膀胱灌注。出院后每周1次，共8次，再每半月1次，共4次；再每月1次，共8次；疗程为1年。灌注后THP在膀胱内保留40min，每10 min变换1次体位。

1.2.3 黏膜下注射方法 关闭膀胱前5-FU 500 mg，经60 ml生理盐水稀释后，注射器抽取，用5号针头作膀胱黏膜下广泛浸润注射，重点注射部位为膀胱肿瘤基底部周围、两侧壁、三角区及颈部。 于术后 1、2、3、6、9、12、18、24、36 个月行膀胱镜检查，再通过自制注射针经膀胱镜行黏膜下注射。

1.3 随访

术后第1年，每月做尿脱落细胞检查1次，每次连续3次晨尿，每3个月复查1次膀胱镜；第2年，每3个月做尿脱落细胞检查1次，每6个月复查1次膀胱镜，观察肿瘤有无复发，如有可疑病变，即行活体组织检查以明确有无肿瘤复发，随访3年。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件进行分析，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

本组随访9～36个月，平均19个月，所有患者没有失访情况发生，患者均能耐受黏膜下注射和膀胱灌注，未见全身药物不良反应，少数患者灌注后出现尿路刺激症状，一般1～2 d后缓解，血常规、肝功能、肾功能无明显变化。

2.2 不同治疗方法对膀胱癌复发率的影响

THP组复发11例，复发率为30.6%，其中，原位复发4例，异位复发7例；5-FU+THP组复发3例，复发率为9.1%，其中，原位复发1例，异位复发2例；两组累积复发率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 1。

表1 两组膀胱癌复发情况（例）

2.3 不同治疗方法对膀胱癌进展率的影响

THP组36例患者中有5例进展，进展率为13.9%，其中，3例 T1G2进展为 T2G2，2例 TaG1进展为 T1G1；5-FU+THP组33例患者中有1例进展，由T1G2进展为T2G2，进展率为3.1%；应用确切概率法比较，两组进展率差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

膀胱癌是泌尿系统最常见肿瘤，浅表性乳头状瘤是膀胱癌患者初次发病的主要临床表现。膀胱癌行单纯切除后复发率高，并有部分复发病例伴有恶性程度增高或浸润能力增强，最终发展成浸润癌[2]。膀胱肿瘤发生率逐渐增加，但死亡率增加不明显，可能与临床上采用多种方法预防术后复发有关。因此，如何预防膀胱肿瘤术后复发是临床的重要课题之一。大量临床研究证实，采用定期膀胱灌注化疗药物或生物反应调节剂可防治膀胱癌术后复发，但效果并不理想。

预防膀胱癌复发的理想药物应具有能达到膀胱上皮内高药物浓度、肿瘤细胞高敏感性、全身吸收量少、不良毒副反应低等特点。THP是一种新型半合成蒽环类抗恶性肿瘤抗生素，其作用机制是通过直接嵌入DNA双螺旋链，抑制DNA聚合酶，从而抑制DNA复制和转录，导致肿瘤细胞死亡[3]。研究显示，单纯术后膀胱内灌注THP，膀胱癌的复发率为35%左右[4]，与本研究结果30.6%接近。

动物实验及临床观察发现应用5-FU进行膀胱黏膜下注入，可提高局部药物浓度，增强对残留癌细胞的杀灭作用，可导致癌细胞核肿胀或固缩、细胞质空泡形成和灶性坏死，使整个癌巢处于中毒变性状态[5]。李哲勋等[6]的研究结果显示膀胱黏膜下注入5-FU，膀胱癌复发率为19.0%。本研究采用联合用药的方法，术后膀胱癌复发率为9.1%，显著低于单独用药组，但进展率变化不大，可能与样本量少有关。黏膜下注射5-FU联合术后灌注THP，可以发挥协同抗癌效应，从而带来更好的治疗效果，为膀胱癌的治疗提供了有效方法。

[1]陈晓,李贤羿,韩志文,等.TUR-Bt术后膀胱内灌注吡柔比星预防复发的临床观察[J].中国肿瘤临床,2001,28(6):447-448.

[2]Lutzeyer W,Rubben H,Dahm H.Prognostic patameters in superficial bladder cancer:an analysis of 315 cases[J].J Urol,1982,127:250-252.

[3]Nakagawa S,Kojima M,Takada H,et al.Short-duration bladder instillation therapy with pirarubicin for superficial bladder tumor based on pharmacodynamic study[J].Gan To Kagaku Ryoho,2002,19(11):1873-1877.

[4]Okamura K,One Y,Kinukawa T,et al.Randomized study of single early instillation of(2’R)-4’-o-tetrahydropyranyl doxorubicin for a single superficial bladder carcinoma[J].Cancer,2002,94(9):2363-2368.

[5]赵丕显,兰之太,牛魁武.动脉灌注配合手术中区域注射抗癌药物治疗膀胱肿瘤疗效观察[J].中华泌尿外科杂志,1986,7(2):340-341.

[6]李哲勋,王贵平,陈海涛,等.黏膜下注射5-Fu预防膀胱癌复发[J].哈尔滨医科大学学报,2002,36(3):229-231.