有机磷化学的串联取代重排反应

李 坚，毕亚凡，刘章伟

(1.武汉工程大学化工与制药学院，湖北 武汉 430074；2.武汉工程大学环境与城市建设学院，湖北 武汉 430074)

0 引 言

磷(膦)化物的串联取代重排反应(以下简称TSR反应)是作者近期发现的一种有机磷化学新反应，它是将取代反应与磷(膦)化物分子内重排两个反应过程串联起来的协同反应，是构建碳磷键化合物和发展磷(膦)试剂的新用途及其合成新技术的重要新方法之一，尤其它是提高许多传统的有机反应的选择性和原子利用率的主要途径之一，对于许多已经产业化的精细化学品的清洁生产的工业设计，具有非常重要的应用价值.

六十多年来，在有机磷化学反应方面，人们一直主要沿用Mickaelis-Becker或米凯利斯-阿尔布佐夫或曼尼希等经典传统的方法构建碳磷键化合物，多数是以亚磷(膦)酸酯或硫逐磷酸酯及其衍生物为底物进行有机磷(膦)目标物的合成，其工业生产长期存在原子经济效率低，废物排放多的问题，相关反应机理的解释，也存在欠缺.

近几年，作者通过对草甘膦与乙酰甲胺磷等传统产品的新的合成路线的开发与研究，发现了三、四、五配位磷(膦)化物之间相互转化的关键影响因素，由此引伸出TSR反应及其规则，成为一种通过反应方式和试剂的改变，实现原子经济高效性的重大改进型反应的新方法之一.

1 TSR反应的定义和机理

1.1 磷(膦)化物分子内重排反应

—H>α—酰基>苄基>炔丙基>—CH2CN>—CH2O>—CH2N>—CH3>—Ph

例如：

由于它们的O—H键最容易断裂，故在常温下只能以四配位磷化物4，5，6的形态存在，但是(CH3)2POCH2CH3的三配位形态较稳定；(PhO)3P的三配位形态更加稳定；如果将4、5、6溶于强碱中，相应转化为三配位形态的1、2、3.

1.2 取代(或加成)反应

1.3 TSR反应的定义

(1)

式1中X表示卤素，Z表示能够与P成双键的S、N、C原子，与O原子相同，也遵守式1的定义和规律，它们与P形成双键的活性顺序：O>S>N>C.

R+为碳正离子，R表示带多种官能团的烷基或芳基，根据反应的不同的化学环境，R+碳正离子瞬间衍生成为多种不同的含R的化合物，使TSR反应在有机合成中具有广泛的适用性，成为形成C—P键和C—C键的最有效的方法之一.

由于磷原子电子结构以及有关轨道能量的特点，导致它们可以形成多种配位数趋向的化合物，具有多种化学反应性能[3]，故以不同配位数磷(膦)化物为底物的TSR反应存在差异性.

(2)

X表示卤素，R、R1、R2可以相同，也可以不同，分别表示氢、卤素以及带有多种官能团的烷基或芳基.

过程中为了防止RX的产生，严格和及时地将HX移出反应体系外，或选择合适的缚酸剂与溶剂是非常重要的.

1.3.2 以四配位磷(膦)化物为底物的TSR反应

该类反应主要用于硫逐磷酸酯及其磷酰氯与硫赶磷酸酯及其磷酰氯的重排(式3)，一般重排一步的转化率都在98%以上.

(3)

式中X、R、R1和R2同式2，这里同样需要防止RX的生成.

与上述三氯化磷相同的理由，直接以三氯硫磷为底物进行这一类的重排反应是最佳的选择.以下是几个不同底物重排反应活性大小的顺序：

该顺序符合TSR反应的吸电子效应规则，其中化合物10是现有生产企业用于制备甲胺磷和乙酰甲胺磷的底物，重排活性相比最低，实际上若不选用催化剂，10物的重排就不能发生.为了提高10物重排的产率，曾经有许多人攻关研究，由于一直局限于如何选择催化剂的途径，至今也没有一个理想的结果.然而，采用以7化合物为底物的TSR反应，硫氧重排可定量发生.

(4)

式4中R1、R2、R3、R4、R表示意义与式2中R1、R2、R相同，R4表示最易离去或最易形成下述四元过渡态13的官能团，它以负离子R4—的形态与碳正离子R+结合构建R4—R键，生成新的烷基化或芳基化或卤化的化合物.

可利用五配位磷化物的这种性能，取代铃木反应中的贵金属鈀及其配体，广泛应用于形成C—C键的交叉偶联反应.又发现四配位的鏻阳离子也具备这种性能(式5)：

(5)

1.4 反应机理

TSR反应中的磷(膦)化物分子内重排一步属于一种典型的周环反应，该反应大多不受溶剂或催化剂的影响，也不受引发剂和抑制剂的作用，具有立体化学专属性.

三配位磷(膦)化物参加的TSR反应的过度态为三元环11，四配位或五配位磷(膦)化物参加的TSR反应的过度态为四元环12[5]或13，可能与维蒂希反应的四元环状过渡态中的C不同，11、12、13环中的C都是五配位型态(式6).

(6)

利用TSR反应的规则可以更加完整的解释阿尔布佐夫反应的机理(式7).

(7)

2 TSR反应在有机磷化学合成中的应用

2.1 C—P键的形成

含有C—P键的化合物是一类重要的化学物质，展现出许多优异性能，广泛应用于农药、医药、阻燃剂、生命科学以及有机合成试剂等领域.以传统的方法形成C—P键，大多是以亚磷酸酯及其衍生物为反应底物，存在原子经济性低、能耗高、废物排放量大等问题，直接以三氯化磷为底物的TSR反应，在形成C—P键方面，相比传统的方法具有明显的优势，更符合绿色化学的原则.

2.1.1 草甘膦的合成 草甘膦是世界上销量最大的农药产品，年销售额已超过数百亿元，但是现在工业上正在施行的是以亚磷酸酯或亚磷酸为底物的生产方法[6]，每年副产数百万吨含氯化钠(14%～15%)的废盐水，怎样低成本处理这些废水达标排放，已经成为目前世界性的技术难题，而只要以三氯化磷替代亚磷酸酯或亚磷酸为底物，即可达到提高产率10%，降低成本15%，降低能耗20%，废水零排放的重大改进型反应的效果(式8)：

(8)

2.1.2 草铵膦的合成 草铵膦是非常有发展前景的除草剂品种，工业上主要以亚磷酸烷基酯为反应底物[7]，生产成本远高于草甘膦，缺乏竞争力，难以大规模拓展市场.选用以甲基二氯化膦为底物的TSR反应设计的新流程，不仅降低成本40%，而且可以达到清洁生产的工业设计标准(式9)：

19是是未见文献报道的新化合物，20是制备草铵膦的关键中间体，继续一步施特莱克反应即可合成草铵膦(式10)：

(10)

21为草铵膦.

2.1.3 甲基膦酸二甲酯的合成 甲基膦酸二甲酯是一个新型的阻燃剂，常规的制备方法是采用经典的阿尔布佐夫法，以亚磷酸三甲酯为底物进行的重排[8]，然而，根据TSR反应规则，由于Cl—比CH3O—的吸电子能力强，有关它的分子内重排的活性也相应增强，所以选择甲氧基二氯化磷为底物的重排具有更温和的反应条件(式11)：

(11)

由此推导以三氯化磷为底物的TSR反应是最合理的选择(式12)：

(12)

22为目标物，之所以选择甲醇钠是为了防止氯甲烷的生成，若加入N,N—二甲基苯胺为缚酸剂，使用甲醇为供体也可以达到相同的效果.

综上所述，对于形成C—P键，采用TSR反应相比传统的反应方法具有下述优点：

a.直接以卤化磷(膦)替代亚磷(膦)酸酯作为反应底物，省去了制备亚磷(膦)酸酯的中间过程，节能减排的效果十分明显.

c.TSR反应的一个技术特征是要求在无水的化学环境下，故采用该反应合成目标物的过程，一定是废水零排放，这是现代有机反应清洁生产工业设计的重要基础.

d.TSR反应的机理符合周环协同反应的原理，它是选择“一锅法”合成目标物的最佳途径之一，针对已有的许多产业化的精细化学品，易于实现属于重大改进型的新反应、新流程、新技术.

2.2 P—S键的形成

2.2.1 乙酰甲胺磷的合成 乙酰甲胺磷是一种早已产业化的重要的杀虫剂产品，但是，现有工艺流程一直是采用上述重排活性较低的化合物10为底物，故以三氯硫磷为起始原料，需要经过5步合成反应，2步回收处理过程才能生产目标物[9]，总收率低，废水排放量大，尤其是冷冻消耗高，我们采用TSR反应法，同样以三氯硫磷为起始原料，“一锅法”合成乙酰甲胺磷(式13)，成本降低50%以上.

(13)

23为乙酰甲胺磷，该过程中的硫逐、硫赶重排不需要催化剂，重排定量发生.选用甲醇钠是为了抑制副产物氯甲烷的生成，改用甲醇时加入等摩尔的缚酸剂或及时将副产的氯化氢气体移出反应体系外，达到与甲醇钠相同的效果.

2.2.2 丙溴磷的合成 丙溴磷是一种传统的大吨位的农药产品[10]，现有生产技术仍存在产率低、废物排放多的缺点，所以，TSR反应是丙溴磷合成的最佳选择(式14)：

(14)

25为丙溴磷，24是一种新化合物中间体，其制备过程为“一锅法”，提高产率10%，废水零排放.

3 TSR反应在铃木反应中的应用

芳基偶联反应具有巨大的应用价值，但是芳环上C原子十分不活泼，以贵金属鈀催化的铃木反应，由于其底物的选择性较广、副产物较少且较易处理等优点，一直是形成aryl-aryl键最有效的方法之一[11]，铃木章教授也因此荣获2010年度诺贝尔化学奖.

(15)

可使用的试剂及其活性大小顺序：

(X3C)3PX2>F3PCl2>Ph3PX2>PCl5

4 TSR反应在光延反应中的应用

(16)

式16反应与上述式15反应的D步骤的机理相同，可以合成相同的目标分子，但光延反应的后处理十分困难，试剂价格较贵，与TSR反应相比，缺乏竞争力.以下以采用TSR反应制备高哌嗪为例说明C—N键的形成(式17)：

32为未见文献报道的化合物中间体，不稳定，在一定温度时，发生取代、重排、消除的协同反应，生成高哌嗪33和三氯氧磷.若用光延反应的方法制备33，成本增加一倍.

5 TSR反应实例

5.1 草甘膦的合成

在氮气保护和搅拌下，向反应瓶中投入乙醚(219 g)和甘氨酸(0.2 mol)以及多聚甲醛(0.2 mol)，搅拌12 h，然后在30 ℃下滴加新鲜的三氯化磷(0.2 mol)，继续搅拌150 h，降温、过滤得17化合物，加去离子水，回流反应14～16 h，结晶、干燥得含量98%的草甘膦白色固体，收率92%.

5.2 草铵膦中间体19的合成

在氮气保护和搅拌下，向反应瓶中投入丙醚(170 g)和三聚乙醛(0.2 mol)，控制温度40 ℃，搅拌1 h，再加入多聚甲醛(0.2 mol)，继续搅拌4 h，然后滴加甲基二氯化膦(0.2 mol)，40～50 ℃反应48 h，降温、静置、过滤、干燥得白色固体19化合物，产率达98%.

5.3 甲基磷酸二甲酯的合成

在氮气保护和搅拌下，向反应瓶中投入正己烷(68 g)和新鲜的三氯化磷(0.2 mol)，控制温度在78 ℃左右，缓缓加入甲醇钠(0.6 mol)，一边搅拌反应一边通过反应器的外循环方式不断地过滤出生成的氯化钠固体，反应4 h，然后精馏分离出正己烷，得95%甲基膦酸二甲酯，收率95%.

5.4 乙酰甲胺磷的合成

在氮气保护和搅拌下，向反应瓶中投入DMF(40 g)和乙酰胺(0.2 mol)，控制温度在30～40 ℃，滴加三氯硫磷(0.2 mol)，搅拌4～8 h，缓缓加入甲醇钠(0.4 mol)，继续搅拌12 h，降温、静置、压滤、分离NaCl固体、蒸出溶剂、干燥得含量98%的乙酰甲胺磷，收率92%.

5.5 联苯的合成

(18)

搅拌下，向反应瓶中投入二甲苯(120 g)和五氯化磷(0.2 mol)，控制温度在0～5 ℃，缓缓加入苯酚(0.2 mol)，加完后保温反应1 h，生成中间体34，再加入三氯化铝(0.2 mol)，逐步升温至回流，在升温的过程中滴加苯(0.2 mol)，回流温度下反应10 h，注意及时不断地将生成的三氯氧磷蒸馏出来，并不断地补充二甲苯，基本保持反应器内液位不变，然后真空下蒸出二甲苯，再加入70%的甲醇水溶液(280 g)，回流温度下搅拌萃取2 h，压滤去除黑色的胶状不溶物，再将过滤母液在真空和50 ℃以下尽量蒸出甲醇，降温、静置、过滤、干燥得含量98%的联苯晶体(35)，收率90%.

5.6 高哌嗪的合成

搅拌下加入四氯化碳(120 g)和五氯化磷(0.2 mol)，升温至回流，滴加化合物31(0.2 mol)，同时不断地回流蒸出生成的三氯氧磷，并相应补充四氯化碳，再加入5%氢氧化钠碱水洗涤与萃取，调pH为6～7，降温、静置、结晶、过滤、干燥得含量98%的高哌嗪，收率97%.

6 结 语

关于TSR反应的定义与规则，此前还未见有文献明确报道，仅仅是上海有机化学所的曹者瑜等，在讨论采用三氯化磷、醛、乙酰胺制备氨基烃基膦酸酯的反应机理时[13]，提出了与他人不同却与TSR反应规则相符的独特的解释.作者也未发现与TSR反应规则明显相违背的实例，相反，草甘膦和乙酰甲胺磷等上述成功的反应实例以及过去大量积累的化学事实，证实了TSR反应的正确性与实用性.这预示以三氯化磷取代亚磷(膦)酸及其酯为底物，可以对许多已经产业化的有机磷(膦)产品实现重大改进型的技术进步；尤其是在铃木反应的应用中，展示了与金属催化原理不同的新原理、新途径，开创了在酸性与非催化条件下形成C—C键的新的研究领域，无论在基础研究方面还是在实际应用方面都具有非常重要的意义.

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