肺动脉高压与脑利钠肽、血管内皮功能和炎性细胞因子的相关性*

官 莉 高宝安 陈世雄 向光明 阮玉姝 赵必君 张婷婷

肺动脉高压（PAH）主要表现为肺循环的压力和阻力持续增加，不但是肺循环障碍和肺功能异常性疾病的最终结局，而且被证实为慢性肺源性心脏病病理生理过程的中心环节[1]。PAH的发病机制复杂，近来有学者提出脑利钠肽（BNP）对肺循环的调节具有重要意义[2]；而血管内皮功能障碍和系统性炎症被认为是导致并加重肺血管平滑肌细胞收缩、增殖的主要因素[1,3]。本研究拟通过观察PAH患者肺动脉收缩压（PASP）与BNP、血管内皮功能和炎性细胞因子的相关性，进一步探讨PAH的发病机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2006年5月—2010年2月我院收治的92例PAH患者作为研究组，男59例，女33例，平均年龄（45.55±12.71）岁。满足在静息状态下，多普勒超声检查提示PASP≥40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。排除标准：（1）先天性心脏病、二尖瓣狭窄等机械因素所致PAH。（2）急性肺栓塞所致的急性PAH。（3）感染性疾病。选择同期门诊体检合格的健康者50例为对照组，男32例，女18例，平均年龄（46.78±13.66）岁。2组的性别（χ2=0.000）、年龄（t=0.536）差异无统计学意义（P>0.05），具可比性。

1.2 方法

1.2.1 生化指标的测定 清晨空腹取外周静脉血8 mL，以免疫荧光法测定血浆BNP；放射免疫法测定血浆内皮素（ET）-1；硝酸还原酶法测定血清一氧化氮（NO）；免疫透射比浊法测定血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）；酶联免疫吸附测定（ELISA）法测定血清肿瘤坏死因子（TNF）-α。

1.2.2 PASP测定 采用Philip IE33彩色多普勒超声仪，S4探头。患者左侧卧位或平卧位，取胸骨旁短轴和心尖四腔切面，根据收缩期三尖瓣反流压力阶差（TRPG）估测PASP，即PASP（mm Hg）=TRPG+10 mm Hg。

1.3 统计学分析 数据以SPSS 14.0处理，计量资料以±s表示，2组间比较方差齐采用t检验，方差不齐采用t′检验，计数资料比较采用χ2检验，两变量相关性分析采用Pearson线性相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床指标比较 研究组血浆BNP、ET-1、血清hs-CRP和TNF-α显著高于对照组，血清NO显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.01），见表1。

表1 2组患者临床指标比较 ±s）

表1 2组患者临床指标比较 ±s）

**P<0.01

研究组对照组t 92 50 BNP（ng/L）203.24±49.35 78.45±38.83 15.460**ET-1（ng/L）87.45±25.33 37.52±11.62 13.189**NO（μmol/L）83.13±19.13 121.55±27.23 9.805**hs-CRP（mg/L）16.24±3.72 2.34±0.66 34.845**TNF-α（ng/L）59.63±12.13 17.86±3.41 30.862**组别n

2.2 PAH患者PASP的相关性分析 PAH患者PASP为（58.53±16.45）mm Hg，与血浆BNP、hs-CRP、ET-1和TNF-α均呈正相关（r分别为0.574、0.423、0.402、0.366，P<0.05或P<0.01）；与血清NO水平呈负相关（r=-0.378，P=0.01）。

3 讨论

目前对PAH的发病机制尚不明了，传统研究认为缺氧、酸中毒、肺毛细血管网毁损、肺血管重塑所致的肺泡毛细血管阻力增加、血容量增加和血黏稠度升高均是导致PAH的重要因素。近年来随着分子生物学研究的飞速发展，BNP、内皮功能障碍和炎性反应逐渐成为PAH发病机制研究的热点。

肺血管内皮细胞功能障碍可导致肺血管重构，在PAH的发生、发展过程中起到至关重要的作用[3]。ET是内皮细胞产生的由21个氨基酸组成的血管收缩肽，其作用强烈而持久，主要分布于心、肝、肾、肺、气道等组织，以肺内含量最高。研究表明，静脉注射ET-1可引起肺动脉和静脉强烈持久的收缩，导致PAH，低氧环境可增强该效应[4]。临床试验显示肺动脉高压患者血浆ET-1水平明显升高，其与PASP呈正相关[5]，可能的作用机制在于：（1）ET-1可引发肺血管强力收缩，从而升高PASP[3]。（2）ET-1可刺激肺动脉平滑肌细胞DNA合成，促进平滑肌细胞增生，使肺动脉、肺毛细血管和肺静脉强烈收缩，肺循环阻力增加[6]。（3）ET被证实可与其他细胞生长因子协同作用，内皮细胞感受缺氧和血流动力学变化，释放ET-1和表皮生长因子，并与血小板衍生生长因子、转移生长因子β共同促进细胞增生，从而引发PAH和肺血管的病变[5]。NO是维持血管舒张反应的重要物质，不但可拮抗α-肾上腺素能神经的缩血管反应，而且参与β2-肾上腺素能神经的扩血管效应，以维持较低的血管张力[3]。NO可抑制ET的生理效应，二者共同调节血管张力[5]。本研究PAH患者的血浆ET-1高于正常者，而血清NO低于正常者，提示PAH患者存在血管内皮功能障碍。

本组患者的hs-CRP和TNF-α高于正常者，可能原因在于：PAH时血管内皮细胞受损，引起单核-巨噬细胞、T淋巴细胞等炎性细胞黏附，激活单核-巨噬细胞系统，促使炎性细胞进入受损细胞，产生TNF-α等初级炎症因子，后者可促进肝脏合成及释放CRP。已证实，CRP与脂蛋白结合，由经典途径激活补体系统，继而产生大量终末复合物，造成血管内膜受损[3]；同时，单核细胞、粒细胞均含有CRP受体，CRP的大量产生可使其受体活化，通过直接或间接作用，造成血管损伤[7]。反之，TNF-α亦被证实可增加组织因子的表达，抑制抗凝蛋白C辅助因子活性，进而损伤血管内皮细胞，增加ET-1释放[3]。

研究发现，BNP是反映左室收缩、舒张末期容积及左室射血分数的独立指标，并可有效预测右室负荷过重和慢性肺疾患死亡[8]。近年有学者提出BNP水平与肺血管阻抗密切相关[2]，该发现为PAH的机制研究提供了新的思路。BNP可通过舒张肺血管和降低肺动脉压力，减轻心脏负荷；抑制ET-1的合成和分泌，拮抗其生物学作用；从而发挥抑制肺血管改建，舒张支气管的作用[9]。本研究PAH患者的血浆BNP水平较健康者升高，提示BNP可在一定程度上反映和评估PAH程度。PAH的发生发展过程是BNP、内皮系统和炎性反应等多因素综合作用的结果。

[1]Gladwin MT,Ghofrani HA.Update on pulmonary hypertension 2009[J].Am J Respir Crit Care Med,2010,181(10):1020-1026.

[2]Dentali F,Donadini M,Gianni M,et al.Brain natriuretic peptide as a preclinical marker of chronic pulmonary hypertension in patients with pulmonary embolism[J].Intern Emerg Med,2009,4(2):123-128.

[3]Selimovic N,Andersson B,Bergh CH,et al.Endothelin-1 across the lung circulation in patients with pulmonary arterial hypertension and influence of epoprostenol infusion[J].J Heart Lung Transplant,2009,28(8):808-814.

[4]Davie NJ,Schermuly RT,Weissmann N,et al.The science of endo⁃thelin-1 and endothelin receptor antagonists in the management of pulmonary arterial hypertension:current understanding and future studies[J].Eur J Clin Invest,2009,39(Suppl 2):38-49.

[5]Berger MM,Dehnert C,Bailey DM,et al.Transpulmonary plasma ET-1 and nitrite differences in high altitude pulmonary hyperten⁃sion[J].High Alt Med Biol,2009,10(1):17-24.

[6]王丽娟,赵翠芬,夏伟.ET-1受体在肺动脉高压形成中的作用[J].山东大学学报(医学版),2007,45(2):142-145.

[7]Quarck R,Nawrot T,Meyns B,et al.C-reactive protein:a new pre⁃dictor of adverse outcome in pulmonary arterial hypertension[J].J Am Coll Cardiol,2009,53(14):1211-1218.

[8]Sztrymf B,Souza R,Bertoletti L,et al.Prognostic factors of acute heart failure in patients with pulmonary arterial hypertension[J].Eur Respir J,2010,35(6):1286-1293.

[9]Casserly B,Klinger JR.Brain natriuretic peptide in pulmonary arte⁃rial hypertension:biomarker and potential therapeutic agent[J].Drug Des Devel Ther,2009,29(3):269-287.