多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗先兆流产的病因研究

罗文群，熊员焕，涂 灵

（1.江西省人民医院妇产科；2.江西省妇幼保健院生殖健康科，南昌330006）

多囊卵巢综合征（Polycistic Ovary Syndrome，PCOS）是一种发病多因性、临床表现呈多态性的内分泌综合征，近年来其发病有逐年上升的趋势。随着辅助生育技术（ART）的发展和广泛应用，PCOS经治疗后妊娠的比例逐渐增加，但在临床上发现PCOS患者早期自然流产率明显增高。近10余年随着对胰岛素抵抗（IR）的研究深入，为PCOS治疗开辟了新的途径，被认为是PCOS研究最大的突破之一。胰岛素（INS）、胰岛素样生长因子－Ⅰ（IGF－Ⅰ）能使卵巢内多糖肌醇介导的P450c17a酶活性增加，加速细胞内孕酮转化为17羟孕酮，及17羟孕酮进一步转化为雄烯二酮及睾酮的过程［1］。肾上腺源性的雄激素在胰岛素抵抗状态下也伴有不同程度的增加［2］。而IGF－Ⅰ增多进一步加剧局部的胰岛素环境，通过旁分泌系统影响卵巢类固醇激素的合成，协同LH刺激卵泡膜细胞生成雄激素作用。根据上述理论笔者认为PCOS伴IR发生流产的原因可能与IR有关，因为IR能导致孕妇血清总睾酮及性激素结合球蛋白（SHBG）均比正常孕妇下降，游离睾酮则显著高于正常孕妇。故开展本研究进行证实。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究所收集病例来源于2005年5月至2010年3月江西省人民医院妇产科门诊和江西省妇幼保健院的门诊患者。所有病例为孕12周以内，年龄35岁以下，均排除了因遗传基因缺陷、全身性疾病、生殖器官发育异常、免疫因素及创伤等因素所致流产。治疗前均行B超检查示孕囊或胚胎发育符合孕周大小，有血管搏动。多囊卵巢综合征诊断标准采用2003年鹿特丹会议修正的诊断标准，胰岛素抵抗诊断标准采用稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA－IR）。将病例分为4组，A组：多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗，经治疗后妊娠，有先兆流产现象的孕妇30例作为观察组。B组：多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗，经治疗后妊娠，无先兆流产现象的孕妇30例。C：多囊卵巢综合征不伴胰岛素抵抗，经治疗后妊娠，有先兆流产现象的孕妇30例。D组：随机抽取同期自然受孕的先兆流产孕妇30例。

1.2 实验方法

1.2.1 标本采集

所有研究对象于就诊的第2天清晨空腹抽肘静脉血5mL，待血液凝固后3 000r·min－1离心5min，留取血清，置于－70℃冰箱保存待测。所有标本收齐后，由专人统一检测。另空腹抽肘静脉的血2mL测空腹血糖，之后口服50g葡萄糖（将50g葡萄糖溶于200mL水中，一次服下），服糖后1h抽静脉血2mL查血糖。

1.2.2 检测项目

空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FIns）、50g糖筛查、性激素结合球蛋白（SHBG）、睾酮（T）、孕酮（P0）、β－绒毛膜促性腺激素（β－HCG）、雌二醇（E2）。

1.2.3 指标的计算

体质量指数（BMI）＝体质量（Kg）／身高2（m2），游离睾酮（FT）水平＝T／SHBG×100，稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA－IR）＝FINs（mU·L－1）×FBG（mmol·L－1）／22.5。

1.3 统计学方法

应用SPSS 10.0for windows统计分析软件，进行方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况比较

4组患者在孕龄方面比较差异无显著性（P＞0.05），在年龄方面，A、B组患者年龄偏大，与C、D组比较差异均有统计学意义（P＜0.05），在BMI方面，A组患者偏高，与B、C、D组比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 4组一般情况比较

表1 4组一般情况比较

组别 n 平均年龄／岁 孕龄t／d 体重指数／（kg·m－2 A组30 30.46±4.15 66.37±18.74 27.74±5.69 B组 30 30.72±3.94 63.85±19.62 23.65±1.71 C组 30 29.85±4.46 65.48±17.83 26.93±2.47 D组30 25.32±4.57 64.76±18.57 20.43±5.49）

2.2 FBG、FIns、HOMA－IR、50g糖筛查的比较

4组患者的FBG比较差异无显著性（P＞0.05）；FIns的测定A组与B、C、D组比较差异有极显著性（P＜0.01），B、C组与D组比较差异无显著性（P＞0.05）；HOMA－IR A组与B、C、D组比较差异有极显著性（P＜0.01），B、C组与D组比较差异无显著性（P＞0.05）；4组50g糖筛查比较差异无显著性（P＞0.05）。见表2。

表2 4组FBG、FIns、HOMA－IR、50g糖筛查的比较

表2 4组FBG、FIns、HOMA－IR、50g糖筛查的比较

组别 n FBG c／（mmol·L－1）FIns c／nmol·L－1） HOMA－IR 50g 糖筛查A组30 4.34±0.73 45.31±7.52 7.43±2.11 6.72±1.15 B 组 30 4.18±0.96 14.78±8.26 2.46±0.16 6.83±1.41 C 组 30 4.13±0.79 15.72±6.10 2.64±1.94 6.09±1.17 D组30 4.21±0.88 10.87±1.04 2.03±0.04 5.31±1.21

2.3 T、FT、SHBG的比较

4组患者的T水平比较差异无显著性（P＞0.05）；SHBG A组与B、D组比较差异有极显著性（P＜0.01），C组与B、D组比较差异有显著性（P＜0.05），B组与D组比较差异无显著性（P＞0.05）；FT A组与B、D组比较差异有极显著性（P＜0.01），C 组 与 B、D 组比较 差异有 显 著性 （P＜0.05），B组与D组比较差异无显著性（P＞0.05）。见表3。

2.4 P0、β－HCG、E2 的比较

P0、各个孕周的β－HCG A、C、D组与B组比较差异有显著性（P＜0.05），A、C、D组比较差异无显著性（P＞0.05）。E2A、C组与B、D组比较差异有显著性（P＜0.05）。见表4。

表3 4组T、FT、SHBG的比较 n＝30，

表3 4组T、FT、SHBG的比较 n＝30，

组别 T c／（nmol·L－1）FT c／（nmol·L－1）SHBG c／（mmol·L－1）A组1.9±1.0 1.38±0.91 137.34±89.32 B组 2.0±1.1 1.04±0.78 192.19±105.26 C组 1.9±1.2 1.20±0.76 158.63±84.52 D组1.6±1.2 0.78±0.49 205.55±134.62

表4 4组 P0、E2、β－HCG的比较

表4 4组 P0、E2、β－HCG的比较

组别 n P0 c／（nmol·L－1）E2 c／（mol·L－1）β－HCG／（IU·L－1）＜8周 ≥8～10周 ≥10～12周A组 30 70.42±32.80 504.71±205.94 1 727.81±969.42 3 587.34±1368.26 12 694.71±3578.47 B组 30 81.23±23.67 746.52±318.62 2 381.86±537.23 19 157.14±835.47 87 295.72±15 961.76 C 组 30 71.23±35.14 521.42±197.52 1 698.75±897.57 3 846.74±1379.42 12 935.49±4276.38 D组 30 68.76±37.16 695.27±201.37 1 749.36±953.26 3 614.27± 1428.33 13 527.39±3947.26

3 讨论

对于育龄妇女而言，PCOS着重需要解决无排卵及妊娠早期自然流产问题。尽管采用促排卵药物、手术或辅助生育技术，可获得较高的受孕率，但早期自然流产居高不下。PCOS妇女妊娠3个月内的自然流产的发生率高达30%～50%，是正常生育年龄妇女的3倍，正常妇女自然流产的发生率为10%～15%，36%～82%的反复早期自然流产的妇女患有PCOS。

高胰岛素血症可通过胰岛素受体直接作用于卵巢的卵泡膜细胞，提高卵巢雄激素的生物合成。这可能是卵泡膜细胞内多糖肌醇介导的P450c17a酶活性增加，加速细胞内孕酮转化为17羟孕酮，及17羟孕酮进一步转化为雄烯二酮及睾酮的过程［1］。也有学者认为PCOS中胰岛素受体丝氨酸磷酸化水平升高导致IR，而丝氨酸磷酸化能调节雄激素合成的关键酶P450c17a，提高其17，20裂解酶的活性导致雄激素分泌增多［3］。另外高胰岛素血症抑制肝脏合成SHBG，导致游离性雄激素水平升高，使机体对雄激素的生物利用度增加［4］。高雄激素血症导致流产的机制可能是对卵母细胞直接影响造成，另外雄激素与子宫内膜上的受体结合，影响子宫内膜的增生及黄体期子宫内膜的分泌，从而影响胚胎着床，而致流产［5］。

通过本研究证实胰岛素抵抗的先兆流产的患者由于高胰岛素血症引起雄激素分泌过多（P＜0.01，P＜0.05），故易致PCOS伴IR的妊娠丢失率大幅升高。由此推断对于PCOS伴IR要求生育的患者的治疗，应先通过药物改善HOMA－IR，降低T，待内分泌水平基本正常后，再促排卵助受孕，这样PCOS伴IR的妊娠丢失率大幅度下降。

PCOS患者中肥胖者（BMI＞25）约占40～60%，肥胖放大了PCOS患者的胰岛素抵抗和高胰岛素血症的程度。K.Dalton［6］认为腹部肥胖与PAI－1升高、纤溶能力下降有关。因此，肥胖增加受孕以后的自然流产率。在一项13 000名妇女的调查中发现，BMI 19.0～24.9kg·m－2的自然流产率为11%，BMI为25.0～27.9kg·m－2的自然流产率则上升到14%，而那些BMI 28kg·m－2的肥胖妇女的流产率更上升到15%。本研究揭示了PCOS的先兆流产患者与其他组相比较，BMI都为I度肥胖（P＜0.05），因为PCOS的雌激素、雄激素平衡失常引起肥胖，而肥胖是流产的一个因素，故PCOS患者应加强体育锻炼，减轻体质量，降低流产率。

从研究结果中发现3组有先兆流产的患者都表现出P0、β－HCG下降（P＜0.05），故3种类型的流产患者都存在黄体功能不足，虽然病因不同，但提示我们在临床保胎治疗过程中都应给予绒毛膜促性腺激素或黄体酮。

4组患者虽然FBG和50g糖筛查均正常，但10%PCOS伴IR的患者50g糖筛查大于7.8mmol·L－1，所以PCOS伴IR患者孕期应密切随访血糖情况及时发现妊娠糖尿病，及早治疗，改善母婴预后。

综上所述，通过本研究揭示了多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗先兆流产原因是胰岛素抵抗引起的高雄激素血症、肥胖、黄体功能不足等。但PCOS伴IR的流产该如何治疗？二甲双胍的孕期使用具有降低流产率的明确疗效，但其安全性目前尚存争议等，均需要进一步研究探讨。

［1］ Dunaif A.Insulin resistance and polycystic ovary syndrome：mechanism and implications for pathogenesis［J］.Endocrinere，1997，18：744.

［2］ Nestler J E，Usiskin K S，Barlascini C O，et al.Suppression of serum dehydroe piandrosterone sulfate levels by insulin：an eraluation of possible mechanisms［J］.J Clin Endocrinol Metab，1989，69：1040－1046.

［3］ Nestler J E，Jakubow icz D J，de Vargas A F，et al.Insulin stimula testestosterone biosynthesis by human thecal cells from women with polycystic ovary syndrome by activating its own receptor and using inositolglycan mediators as the signal transduction system［J］.J Clin Endocrinol Metab，1998，83（6）：2001.

［4］ Nestler J E，Powers L P，Matt D W，et al.A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone binding globulin levels in obese women with the polycystic ovary syndrome［J］.J Clin Endocrinol Metab，1991，72（1）：83.

［5］ Haap M，Machicao F，Stefan N，et al.Genetic determinants of insulin action in polycystic ovary syndrome［J］.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2005，113（5）：275－281.

［6］ Dalton K.Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome：recent advances［J］.Cur Opini Endocrinol Diabetes，2002，7：345.