临床药师参与3例新型隐球菌脑膜脑炎患者救治的用药分析

齐晓涟，张倩，白杨，贾东岗，陆红柳，张运周#（1.首都医科大学宣武医院药剂科，北京市100053；.首都医科大学宣武医院神经内科，北京市 100053；3.广州军区武汉总医院临床药理科，武汉市 430070；4.江西高安市人民医院药剂科，高安市 330800；5.北京市垂杨柳医院药剂科，北京市 1000）

新型隐球菌脑膜脑炎是中枢神经系统感染的危重疾病之一[1]，具有很高的死亡率和致残率[2]。笔者作为临床药师，在神经内科先后参与3例新型隐球菌脑膜脑炎的救治，现将3例患者的用药情况进行比较，为合理用药提供参考。

1 资料与方法

采用回顾性调查方法，对2008年8月－2009年8月首都医科大学宣武医院神经内科临床药师在参与临床工作中参加救治的3例新型隐球菌脑膜脑炎患者的一般情况、治疗方案、所用药物、药品不良反应（ADR）的发生与防治、治疗时间及治疗费用等情况进行列表统计，分析3例患者在用药的安全、有效、经济方面的差别。

2 结果

2.1 一般情况

确诊为新型隐球菌脑膜脑炎患者共3例，其中，男性1例，女性2例，均经脑脊液病原学检测证实，并行药敏检测。具体情况见表1。

表1 3例新型隐球菌脑膜脑炎患者的一般情况Tab1 General information of 3 cases of cryptococcus meningoencephalitis

2.2 新型隐球菌脑膜脑炎治疗方案的比较

3例患者在治疗初期均曾以结核性脑膜脑炎为初步诊断，并进行系统的抗结核治疗。待脑脊液检出隐球菌，行药敏检测并立即给予抗真菌及降颅压治疗。其中2例抢救成功，只有A患者因体重过轻，又有红斑狼疮合并症，应用两性霉素B治疗较晚，最终死亡。3例患者的治疗方案基本情况见表2。

表2 3例新型隐球菌脑膜脑炎患者治疗方案比较Tab2 Comparison of therapeutic regimen of 3 cases of cryptococcus meningoencephalitis

2.3 应用两性霉素B后不良反应及处置

两性霉素B是治疗新型隐球菌脑膜脑炎的首选药，属多烯类抗真菌药。但两性霉素B的不良反应较大，如高热、寒战、心悸等。3例患者在治疗过程中肝肾功能均正常，但都出现了各种不良反应，具体情况及处置见表3。

表3 3例新型隐球菌脑膜脑炎患者应用两性霉素B后ADR及处置Tab3 Adverse drug reactions and treatments of 3 cases of cryptococcus meningoencephalitis after the treatment of amphotericin B

2.4 医疗费用的比较

3例患者治疗过程所用医疗费用的具体情况见表4。

表4 3例新型隐球菌脑膜脑炎患者治疗过程所用医疗及药物费用情况Tab4 Costs of medical treatment and drugs of 3 cases of cryptococcus meningoencephalitis

3 讨论

3.1 关于新型隐球菌脑膜脑炎

脑膜炎可分为：化脓性及非化脓性2大类。新型隐球菌脑膜脑炎为非化脓性脑膜炎的一种，多呈亚急性或慢性过程。养鸽及接触鸽粪者与隐球菌性脑膜炎（隐脑）有关。好发于各个年龄。全身免疫情况的低下是隐球菌入侵机体的原因之一。以亚急性起病为多见，以低热为主，起病重，呈持续性食欲减退、恶心、呕吐、情感淡漠、记忆力减退及失眠等。颅内压增高是新型隐球菌脑膜脑炎的主要症状之一。临床主要表现有头痛、喷射性呕吐、视乳头水肿、视物模糊、意识障碍及抽搐等。脑膜炎累及脊神经根部脊膜时，出现颈项强直等脑膜刺激征。严重的脑实质损害可使脑水肿加剧，引起脑疝。脑脊液涂片墨汁染色阳性是诊断金标准[2]。本次调查的3例患者虽然年龄、性别不同，但均以头痛、发热为首发症状，此后2/3出现不同程度的意识障碍，2/3的患者有颅压升高的表现，虽然他们的既往病史或动物接触史不同，但都有因各种病因或用药引起免疫力低下的可能，也就是具有隐球菌入侵机体的诱因，且脑脊液检查提供了病原学证据，为此认为新型隐球菌脑膜脑炎诊断成立，也为药物选择提供了依据。

3.2 有关新型隐球菌脑膜脑炎治疗的药物疗效

新型隐球菌脑膜脑炎的药物治疗原则主要包括抗感染治疗和降颅压治疗。

在抗感染治疗中，两性霉素B与氟胞嘧啶联合应用是治疗新型隐球菌脑膜脑炎的首选[3]，二者具有协同作用[2，4]，两性霉素B能破坏隐球菌的细胞膜，有利于氟胞嘧啶渗入菌体，抑制核酸合成，亦可阻止耐氟胞嘧啶菌株的产生；氟胞嘧啶为时间依赖型药物，口服吸收好，脑脊液浓度为血清浓度的64%～68%，有利于治疗隐球菌性脑膜炎。联用时两性霉素B的成人剂量可减少，从而降低两性霉素B不良反应的发生。单独使用两性霉素B应从小剂量1～2 mg开始，逐日增加到每日0.4～0.7 mg·kg－1或隔日0.6～1.0 mg·kg－1。该药先用注射用水溶解，再加入5%葡萄糖注射液，以不超过10 mg/100 mL的浓度、大于6 h/次的滴速避光注射为宜。给药前给予地塞米松2～5 mg，可减少两性霉素B的不良反应[5]。一般两性霉素B的总量不超过2～3 g。一般认为，脑脊液连续4次培养阴性（每周1次）可以停药。鞘内或脑室注射两性霉素B多用于病情危重静脉给药无效或复发的患者[6]。氟康唑一般不单独应用于颅内新型隐球菌感染的治疗。本次调查的3例患者在找到病原学证据后，A、B患者首先单独应用氟康唑效果欠佳，之后使用了两性霉素B和氟胞嘧啶联合治疗，C患者直接使用两性霉素B和氟胞嘧啶联合治疗，因治疗及时，细菌培养较快转阴。B、C患者按照规定，在应用两性霉素B前给予地塞米松保护性治疗并遵循治疗原则缓慢加量，达到了治疗量并完成了治疗周期。但A患者用药前没有给予地塞米松保护性治疗，剂量增加速度较B、C患者快，引起患者不耐受，没有达到治疗量而出现心悸，使病情加重。因此在确诊后的抗感染治疗中，应尽早应用两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗，且要注意在应用两性霉素B前给予地塞米松保护性治疗并遵循治疗原则缓慢加量。

在降颅压治疗中，由于隐球菌脑膜脑炎患者颅内高压的症状要比结核性脑膜炎患者明显，常因显著颅内高压而导致脑疝，因此应用甘露醇的剂量每次可为1～2 g·kg－1，静脉推注或加压静脉滴注，每4～6小时1次，好转后逐渐停用。本次调查中，2名患者出现颅压较高，都给予了降颅压药治疗。但A患者甘露醇的给药次数偏少，颅压没有及时控制，出现脑疝而死亡。C患者虽然颅压较高，病情危重，但因有效的降颅压和抗感染治疗，使患者转危为安。因此，在新型隐球菌脑膜脑炎的治疗中，不仅要选择适宜的抗感染方案，还要注意降颅压的治疗。另外，初始剂量、增加剂量的速度、给药次数和保护性治疗等细节也是治疗的关键。

3.3 有关新型隐球菌脑膜脑炎治疗的药物安全

开始注射两性霉素B的即刻反应有寒战、发热、头痛、恶心、呕吐、食欲减退等，可在输液前加入地塞米松2～5 mg缓慢滴注，以减少胸闷、窒息感、心跳过速、心室纤颤、惊厥等ADR。给予两性霉素B后，发生心肌损害及肝功能损害者占1/4，肾功能损害可达1/3以上，停药或减量后可消失或减轻。治疗中应每周检查尿素氮及肌酐，若血尿素氮及血清肌酐超过正常1倍时，应隔日给药或暂停用药。另外，两性霉素B可影响钾离子代谢，引起低钾血症。本次调查的患者均出现了心脏毒性，A患者未来得及处理，又出现颅压高，导致患者死亡。B患者虽然出现心脏毒性和低血钾，在医师和药师的细心观察和及时处理后，得以治愈。C患者虽然病情危重，因使用的是两性霉素B脂质体，尽管出现了体温高和心悸的副作用，但ADR较轻，未经处理自行好转。这进一步证实两性霉素B脂质体的抗真菌作用与普通制剂相同，但ADR相对小[7]。

虽然地塞米松可预防两性霉素B的即刻反应，但也可增加两性霉素B低钾的副作用[7]。为此，当患者适应了两性霉素B，没有即刻反应后，可及时停用地塞米松，也就是说两者的联合应用应该是小剂量和短疗程的。B患者应用两性霉素B 1月后，病原菌检查仍为阳性，但患者对两性霉素B的即刻反应已耐受。临床药师建议：患者对两性霉素B基本耐受，可停用地塞米松，两性霉素B剂量不变。医师采纳后，经过2周治疗，病原菌检查结果转阴，但出现了低血钾、心脏毒性和颅压高，这些现象提示我们地塞米松可减少两性霉素B的疗效，应用地塞米松应根据患者的个体情况及时停药[8]。

3.4 有关新型隐球菌脑膜脑炎治疗的药物费用

新型隐球菌脑膜脑炎预后不良，死亡率较高，平均病程6个月。因该病疗程长，ADR发生率高，故治疗费用高。两性霉素B脂质体上市后，虽然其副作用较两性霉素B减少，但价格更加昂贵。3例患者中，C患者花费最高，但治疗过程中药物安全性高，没有出现严重不良反应，患者治愈。这些与患者应用两性霉素B脂质体有关。由于A患者应用两性霉素B脂质体较晚，用药不够规范，造成用药后又出现了ADR，虽然治疗费用高，但患者仍死亡。B患者没有使用两性霉素B脂质体，只使用了两性霉素B，患者按照指南合理用药，医师和药师认真观察，及时处理ADR，患者最终痊愈，虽然治疗时间较长，但整体治疗费用明显降低。

4 结语

新型隐球菌脑膜脑炎是一种危重疾病。在治疗中首先应尽快明确诊断，然后在充分降颅压治疗的同时，严格按照药物治疗指南选择抗感染药物治疗方案，注意抗感染药物的初始剂量、增加剂量速度和保护性治疗等细节的处理，出现ADR及时处理，最后根据患者的病情停用抗感染药和地塞米松。对于经费紧张的患者，可选择两性霉素B普通制剂，但治疗中必须严格监测ADR，特别是两性霉素B的心脏毒性。对于经济条件相对较好的患者，可以选择两性霉素B脂质体进行治疗。临床药师应严格遵循抗真菌药的使用原则[9]，在治疗过程中要和医护人员共同观察患者的病情变化，对于出现的ADR及先兆及时处理，对于临床提到的有关用药的疑问及时解答，起到保证患者治疗过程用药合理的作用。

[1]贾建平主编.神经病学[M].第6版.北京：人民卫生出版社，2008：242-243.

[2]中华医学会编著.临床诊疗指南-神经病学分册[M].北京：人民卫生出版社，2006：36-38.

[3]Yao ZR，Liao WQ，Wen H.Antifungal therapy for treatment of cryptococcal meningitis[J].Chinese Medical Journal，2000，113（2）：178.

[4]杨藻宸主编.医用药理学[M].第4版.北京：人民卫生出版社，2005：991-992.

[5]王 睿主编.临床抗感染药物治疗学[M].北京：人民卫生出版社，2006：1 135-1 136.

[6]Wen SG，Yin J，Qin SS，et al.Fluconazole and intrathecal injection of amphotericin B for treating cryptococcal meningitis[J].Neural Regen Res，2006，1（8）：753.

[7]四川美康医药软件研究开发有限公司编著.药物临床信息参考[M].成都：四川科学技术出版社，2007：271-274.

[8]李红宾，何 黎，王正文，等.地塞米松影响念珠菌对抗真菌药物敏感性的实验研究[J].中国真菌学杂志，2006，2（1）：78.

[9]刘 晔，张守林.我院2003－2005年抗真菌药利用分析[J].中国药房，2007，18（8）：570.