胰岛素强化治疗对老年隐匿性自身免疫性糖尿病胰岛B细胞功能影响研究

琚枫 符茂雄

糖尿病(DM)是一组由遗传和环境相互作用所致的临床综合征，主要有两大类型，即1型DM和2型DM，两者均为异质性疾病。一部分初诊为2型DM的患者，随着病程的延长，表现为口服降糖药失效，出现无诱因酮症或酮症酸中毒，须联用或改用胰岛素治疗，谷氨酸脱梭酶抗体(glutamic acid decarboxylase antibody，GADA)和(或)胰岛细胞抗体(islet cell antibody，ICA)阳性。1993年Tuomi等［1］对一组2型 DM 患者进行GADA的检测后，正式将上述抗体阳性的一组糖尿病命名为成人隐匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults，LADA)。1997年 ADA 及1998年WHO基于病因学提出的糖尿病分型新建议［2-3］，正式将LADA列为1型DM的亚型(自身免疫性缓慢起病型)。其发病机制为自身免疫破坏胰岛B细胞，并最终发展至胰岛功能完全丧失。如早期诊断并应用胰岛素治疗可有效保护胰岛功能［4］。本研究着重通过对≥60岁老年LADA患者与2型DM患者以及中青年LADA患者进行临床对照，了解其临床特点和经胰岛素强化治疗前后胰岛B细胞功能情况。

1 对象与方法

1.1 对象 98例2001～2008年在海南省农垦总医院内分泌科住院的≥60岁老年患者，其中LADA及2型DM均符合1997年ADA及1999年WHO诊断标准。(1)老年LADA组:参照周智广等［5-6］提出的诊断标准:GADA和(或)ICA阳性并符合上述DM诊断标准者。入院前初诊为2型DM，入院后测定GADA阳性(GADA指数≥0.9)，发病年龄≥60岁，发病6月内无自发酮症，共48例。(2)老年2型DM组:按相同性别比与年龄构成比随机选择同期住院的50例入院前初诊为2型DM的患者，入院后测定GADA阴性(GADA指数＜0.9)，1年内口服降糖药物治疗有效，无自发酮症倾向。均无高血压、DM家族史，无肝肾疾病、药物过敏史，无服用糖皮质激素及类似药物史。(3)中青年LADA组:参照周智广等［5-6］提出的诊断标准:GADA和(或)ICA阳性并符合上述DM诊断标准者。入院前初诊为2型DM，入院后测定GADA阳性(GADA指数≥0.9)，发病年龄25～60岁，发病6月内无自发酮症，共40例。

1.2 方法 观测指标:(1)以有多饮、多尿、多食、消瘦中≥2项症状者判断为有典型三多一少症状;(2)晨起空腹时取静脉血GAD-Ab、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素、空腹C肽、血总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1c)。血清C肽测定采用放免法，HbA1c测定采用微柱法，血脂测定采用酶法，血糖波动采取动态血糖监测的方法。OGTT后2 h抽静脉血测2 h血糖(2hPG)和C肽;(3)第1天7:00(7:00的尿弃去)至第2天7:00留尿测24 h尿蛋白。(4)采用放射法测定GADA，以GADA指数≥0.9判断为GADA阳性;针对3组患者均使用甘精胰岛素联合门冬胰岛素强化治疗，强化治疗前提是未有低血糖发生，并将其治疗1年前后空腹C肽、餐后2 h C肽水平比较。(5)测量身高、体质量，计算体质量指数［BMI=体质量(kg)/身高(m)2］。

1.3 统计学分析 应用SPSS 11.0软件对统计资料进行统计分析。计量资料用均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组一般资料比较 老年LADA组与老年2型DM组比较，在糖尿病家族史、体质量指数(BMI)以及糖尿病酮症酸中毒发生率方面有显著差异(P＜0.05)。而2组在性别、年龄、病程均无统计学差异(P＞0.05)。老年LADA组与中青年LADA组比较，在性别、年龄、病程、BMI以及糖尿病家族史方面均无统计学差异(P＞0.05)。在糖尿病酮症酸中毒发生率方面有统计学差异(P＜0.05)。

2.2 3组治疗前后C肽水平的比较 老年LADA患者与中青年LADA患者比较，治疗前空腹C肽、餐后2 h C肽水平等无统计学差异，治疗后空腹C肽、餐后2 h C肽水平等有统计学差异(P＜0.05)，与老年2型DM组比较，治疗前空腹C肽、餐后2 h C肽水平等有统计学差异(P＜0.01)，治疗后空腹C肽、餐后2 h C肽水平等仍有统计学差异(P＜0.01)。见表1。

表1 3组临床资料比较(±s)

表1 3组临床资料比较(±s)

注:与老年LADA组比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01

项目 老年LADA组(n=48)老年2型DM组(n=50)中青年LADA组(n=40)23/25 24/26 16/24年龄(岁) 66±3.7 65.4±3.4 40.4±3.4病程(年) 3.4±0.2 3.2±0.3 1.2±0.3 BMI 20.1±0.4 23.1±0.2* 19.1±0.2 HbA1c(%) 10.1±0.4 8.1±0.2* 8.1±0.2*DM家族史(n) 0 16＊＊ 0糖尿病酮症酸中毒(%) 12 6＊＊ 35＊＊空腹C肽(ng/ml)治疗前 0.5±0.1 2.5±0.4＊＊ 0.6±0.4治疗后 0.9±0.3 2.8±0.3＊＊ 1.2±0.2*餐后2 h C肽(ng/ml)治疗前 1.2±0.3 5.2±0.6 1.3±0.6治疗后 1.5±0.2 5.4±0.4＊＊ 1.6±0.3性别(男/女)*

2.3 3组并发症情况比较 老年LADA组视网膜病变、肾病、高脂血症、高血压发生率与老年2型DM组有统计学差异(P＜0.05)，而2组在周围神经病变、冠心病、脑梗死等病的发生方面均无统计学差异(P＞0.05)。老年LADA组与中青年LADA组在视网膜病变、周围神经病变、肾病、高脂血症、高血压、冠心病等并发症方面均有统计学差异(P＜0.05)。见表2。

表2 3组并发症情况比较(%)

3 讨论

目前关于老年LADA的临床研究不多。LADA这种特殊类型的DM约占总体DM的10% ～15%，是从貌似2型DM患者中筛选出来的1型DM，它的早期非胰岛素依赖阶段临床表现与2型DM相似，单凭临床表现有可能被误诊为2型DM。LADA最突出的特征是成年发病，且B细胞存在自身免疫性损伤。此外，LADA一般无肥胖，三多症状较普通2型DM明显，较易出现大血管病变。LADA的B细胞功能损害程度差异很大，可长期维持一定的分泌功能，也可迅速衰竭。Gottsater等［7］报道，患者起病时B细胞分泌功能已有明显损伤，1年后其空腹血C肽、葡萄糖以及胰高糖素刺激的C肽水平接近少年起病的1型DM。早期胰岛素治疗是重要措施，对保护受损的胰岛功能及减轻胰岛免疫损伤有益，且无免疫治疗的不良反应，因此对可能是LADA的患者应尽早用胰岛素治疗。正如小样本临床研究表明［4，8］，皮下胰岛素治疗可延缓 LADA 患者的胰岛功能破坏进程。但如何使用胰岛素为本文探索之一。本文研究结果显示，老年LADA与老年2型DM 2组在性别、年龄、病程方面均无统计学差异，但老年LADA患者容易出现低BMI、低C肽水平、发生糖尿病酮症的比例较高等特征，可作为从老年2型DM中筛查LADA的临床线索。老年LADA患者视网膜病变、肾病、高脂血症、高血压发生率与老年T2DM组有统计学差异(P＜0.05)，在周围神经病变、冠心病、脑梗死等病的发生方面均无统计学差异(P＞0.05)，与报道一致［9］。LADA患者高血压、高脂血症和肥胖并不像2型DM那样普遍［9］。现研究认为LADA是系统性全身炎症反应疾病，可影响血管病理生理，导致大血管病变［10］。老年LADA患者血糖波动大不易控制，导致长期处在高血糖状态，是最终各器官并发症出现原因之一。胰岛素强化治疗模式符合人体基础胰岛素分泌模式，更容易控制好血糖。中青年LADA患者与老年LADA患者在视网膜病变、肾病等并发症方面均有统计学差异(P＜0.05)，说明随着年龄的增长，各并发症发生呈明显上升趋势。老年LADA患者的空腹、餐后2 h血清C肽水平低于2型DM患者，说明其胰岛B细胞功能损害较2型DM更大。临床对2型DM患者测定其血清或血浆中特异性GADA，有助于发现胰岛B细胞功能损伤和从2型DM中及早检出LADA。同时，对于GADA阳性的2型DM患者如何及时早期使用胰岛素，保护其残存胰岛B细胞功能，减少近期和远期并发症，将有待进一步研究。通过强化治疗，老年LADA组与中青年LADA组的空腹C肽及餐后2 h C肽水平均明显提高，提示对于胰岛B细胞功能差的LADA组，建议早期使用胰岛素强化治疗，以保护残余的胰岛B细胞功能，防止恶性循环，改善患者的预后。

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