苯甲酸雌二醇软膏治疗更年期综合征临床验证报告

北京协和医院（100730） 林守清 栾强 魏杨

更年期妇女因卵巢功能衰退导致植物神经系统的紊乱，产生各种症状。雌激素替代治疗能缓解更年期症状。苯甲酸雌二醇软膏（商品名：意泰丽®，批准文号：H20000701)是由北京麦迪海药业有限公司（原北京石景山制药厂）研制的一种含雌激素的凝胶，可经皮肤涂抹而吸收。现将苯甲酸雌二醇软膏治疗更年期综合征临床验证结果汇报如下：

1 验证方案

1.1 研究目的 评估意泰丽®（苯甲酸雌二醇软膏）治疗更年期综合征的疗效和安全性。

1.2 研究方法 采用开放性随机对照研究。

1.3 研究对象

1.3.1 例数 将48例患者按2:1随机表分配在试验组和对照组。试验组32例，对照组16例。

1.3.2 选择标准 ①年龄45～65岁；②自然绝经半年以上或人工绝经术后；③有潮热等更年期症状并要求治疗；④E2＜20pg/ml；⑤FSH40mIU/ml；⑥3个月内未用HRT或其它针对更年期症状的药物，允许用维生素类、钙剂和抗高血压类药；⑦志愿参加，服从安排，能按要求随访者；⑧签署同意书。

1.3.3 排除标准 ①有下列疾病史者：血栓性静脉炎、血栓形成；严重肝、肾疾病；中风；雌激素依赖性肿瘤；子宫内膜增生；宫颈巴氏Ⅲ级以上；严重胆道病。②目前存在下列疾病者：未控制的甲状腺病、甲状旁腺疾患、肾上腺病及糖尿病；慢性疾患活动期；血栓性静脉炎、血栓形成；严重的消化道疾病。③长期使用下列药物者：抗痉挛药、抗酸药、利尿药、降脂药、肝素、糖皮质激素；④ IUD未取出；⑤超声波检查子宫内膜厚度5mm；⑥嗜烟酒者；⑦内膜增生；⑧已知对雌激素和/或孕激素过敏；⑨恶性肿瘤（皮肤基底细胞癌成功切除者除外）；⑩其他活动状态：筛选时有血压上升（收缩压160mmHg或舒张压100mmHg，患者服用抗高血压药物）；有临床意义的异常肝功能试验结果（大于正常上限的2倍）；内分泌疾病，除外已控制的甲状腺疾病；总胆固醇升高（290mg/dl）；血栓性静脉炎，栓塞病或血栓栓塞病；营养吸收不良性疾病；肥胖（体重指数≥27）；吸烟；已知酗酒和吸毒；在筛选时3个月内用IUD；90天内使用雌激素和孕激素。

1.4 合并用药情况 一般验证期不同时使用其他药物，但如已服用维生素、钙、抗高血压药物则可不必停药，禁止同时使用其他雌激素、孕激素和降脂药或用草药治疗阴道萎缩和绝经症状。

1.5 药品及用法

1.5.1 试验组 ①药物：苯甲酸雌二醇软膏；②来源：由北京麦迪海药业有限公司提供；③规格：白色凝胶，每1.5g凝胶内含1.35mg苯甲酸雌二醇，相当于雌二醇0.98mg，铝管包装，每管含1.5g。④用量：每日使用量1.5g，一天一次。

1.5.2 对照组 ①药物：爱斯妥凝胶；②来源：法国法杏大药厂产品，由北京麦迪海药业有限公司提供；③规格：无色凝胶，每1.8g凝胶内含1mg17β-雌二醇，铝管包装，每管含量为80g。④用量：每日使用量1.8g凝胶，一天一次。

1.5.3 药物用法：①每日早晨或晚间敷用（最好在沐浴后），敷于手臂、颈部、脸部、腹部或大腿处。②每月按日历1～24日用药，每日分别涂抹一次1.5g苯甲酸雌二醇软膏或1.8g爱斯妥凝胶，25日至月底停止使用；15～24日并用口服安宫黄体酮片4mg（每日2片，每片2mg）；③两组药物使用疗程均为4个月。

1.6 检查指标

1.6.1 效果评价指标 （1）症状评分方法：采用Kupperman评分法。（2）潮热症状：潮热后多汗是更年期雌激素不足的典型症状，与血管舒缩功能障碍有关，因此在轻、中、重评分基础上，再乘因子“4”。见附表1。（3）其它症状：见附表2、3。（4）Kupperman评分（以中位数表示）总疗效的判断标准。见附表4。（5）潮热治疗效果。见附表5。

1.6.2 其他指标 血雌二醇水平；血FSH水平；体格检查：体重和血压；乳房检查；妇科检查：包括阴道细胞防癌检查和B超测量内膜厚度，如＞5mm，则取活体检查；实验室检查：①血尿常规；②血生化；肝功：ALT(SGPT)；肾功：Cr；血脂（TG、TCHO、HDL-C、LDL-C）。

1.6.3 不良反应记录 记录有无如下症状：①恶心呕吐、乳房胀痛、头疼、白带过多；②程度分级，见附表6。

1.7 安全性判断 对治疗前、治疗后1个月和4个月后的血压情况、体重增加、乳腺检查情况、内膜增厚和内膜活检情况以及实验室各项检查指标进行比较。结果评判：①无显著差异为安全；②出现异常为不安全。

1.8 统计学处理 采用t检验、χ2检验、方差分析、秩和检验进行数据处理。

2 结果

2.1 两组对象资料的比较包括年龄、绝经年限、身高和体重等。结果表明：两组对象资料十分相似，均无显著差异，两组资料具有可比性。见附表7。

2.2 治疗效果 因两组各有3例失访，故用药后试验组为29例，对照组为13例。

2.2.1 临床症状 在治疗前、治疗1个月和4个月时，两组Kupperman总评分（以中位数表示）。结果表明：两组的Kupperman总评分在用药1个月后都有极显著下降（P=0.0001）。以治疗为100%，治疗1个月和4个月后，分别下降：试验组为45.8%和87.5%；对照组为62.1%和91.4%。两组症状总评分的下降情况极为相似，随着用药时间的延长，两组症状继续改善。见附表8。

雌激素低下引起的绝经期症状中轰热症状最具代表性，其治疗效果的比较结果表明：潮热症状的改善两组均极为显著，用药第一个月时，两组评分结果为完全缓解，分别为20.7%和22.1%。用药4个月后，两组的潮热治疗效果完全缓解率为55.2%和46.2%。见附表9。

2.2.2 血性激素的变化 结果显示：无论试验组或对照组，用药后血FSH均有极显著的下降（均为P＜0.05），血E2水平也均有极显著的上升（均为P=0.0001）。其水平达生育年龄卵泡早期。两组之间无明显的差异（P＞0.05）。见附表10。

附表1 潮热症状表现及评分

附表2 其它症状类别

附表3 其它症状表现及评分

附表4 Kupperman评分总疗效的判断标准

附表5 潮热治疗效果

附表6 不良反应程度分级

2.2.3 实验室指标检测 两组的血尿常规和肝肾功能均未见有异常变化。对脂代谢的影响，试验组无明显变化；对照组中HDL显著升高（P＜0.05）和TCHO显著降低（P＜0.05），两组之间有统计学差异（均为P＜0.05）。见附表11。

2.3 安全性

2.3.1 血压的变化 试验组及对照组治疗前后血压无明显改变。

2.3.2 体重的变化 试验组用药后体重为60.24±7.49Kg，与用药前的61.38±8.01Kg相比，无统计学差异（P＞0.05）。对照组用药后体重为57.65±9.02Kg，与用药前的58.12±9.09Kg相比，也无显著的变化（P＞0.05）。

2.3.3 乳腺的变化 两组用药前后乳房均无明显变化。

2.3.4 子宫内膜厚度的变化 结果显示：两组用药前后子宫内膜的厚度均未出现显著的差异。见附表12。

2.3.5 副反应发生情况 （1）子宫内膜变化：①试验组中有1例用药后内膜增厚6mm，病理结果为增殖期变化。②对照组有3例内膜增厚超过5mm，分别为9mm、10mm和9mm，病理结果显示2例为增殖期内膜，1例为增殖期内膜部分分泌期变化。③对照组对内膜的影响较试验组明显。（2）一般副反应：①乳房胀痛试验组有9例（31.0%），对照组有7例（53.8%）。②白带增多试验组1例（3.5%），对照组2例（15.4%）。③两组的发生率之间无统计学差异。④一般症状均较轻微，个别稍重，但均为停止治疗。⑤试验组有2例，对照组有1例有胃刺激症状。⑥上述症状停药后均自动消失。（3）皮肤反应：①试验组有局部反应3例（10.3%），其中轻度脱皮1例，轻度皮疹2例。②对照组无局部皮肤反应。③两组发生率之间有统计学差异（P＜0.05）。

附表7 两组年龄、闭经年限、身高和体重情况

附表8 两组症状Kupperman总评分的比较

附表9 潮热症状疗效的两组比较

附表10 两组用药前后血FSH和E2水平的变化

附表11 两组的血尿常规和肝肾功能检测结果

附表12 两组用药前后子宫内膜厚度的变化 单位：mm

2.4 阴道出血情况 试验组使用孕激素时出现撤退性出血者有8例，约占27.6%；对照组发生撤退性出血者有7例，约占53.8%。两组之间无统计学差异（P＞0.05）。

3 讨论

无论是意泰丽®（苯甲酸雌二醇软膏）还是爱斯妥凝胶，均能显著地改善潮热等绝经期症候群，大多数在用药一个月时已有极明显的改善。随着用药时间的延长，改善情况更加明显。两药均能升高血内雌二醇水平、降低FSH的水平；试验组血内雌二醇升高虽不如对照组明显，但已到卵泡早期水平。文献报道，HRT起作用时血E2浓度在30pg/ml～150pg/ml范围内。

两种药物对血压、体重、肝、肾功能未见有明显不良影响。因两种药物均与孕激素序贯应用，从而防止了子宫内膜的过度增生，使相当多的患者出现撤退性子宫出血。两种药物的副反应均比较轻微。试验组3例出现皮肤副反应，程度较轻微，改换涂药部位后能自动消失。对照组子宫内膜增厚病例较多，与血E2水平较高有关。

4 结论

苯甲酸雌二醇软膏（商品名：意泰丽®）是一种治疗绝经期症候群效果良好并且安全的药物。