钩藤属植物中吲哚生物碱的研究进展

王江恺，刘建利

西部资源生物与现代生物技术省部共建教育部重点实验室西北大学生命科学学院，西安710069

钩藤属植物中吲哚生物碱的研究进展

王江恺，刘建利*

西部资源生物与现代生物技术省部共建教育部重点实验室西北大学生命科学学院，西安710069

本文对钩藤属植物中吲哚生物碱类成分的植物来源、骨架结构、波谱学特征及生物活性研究进展进行了综述，希望为药理学、天然药物化学、中药化学等领域的研究者提供参考。

钩藤;吲哚生物碱;结构分类;药理作用;综述

茜草科钩藤属［1］植物广泛分布于东南亚、非洲、南美洲等热带地区，全世界有34种［2］，虽然文献［3］提到全世界约有70种，但未见资料来源。我国原产钩藤属植物共14种(包括台湾1种)［2］，主要分布在我国广西、云南、广东、四川、贵州等地。钩藤中所含主要化学成分有吲哚生物碱类、三萜类、黄酮类、香豆素类、喹喏酸皂苷类、酚类及有机酸等［4］。本文针对钩藤属植物中已经发现的105个吲哚类生物碱成分就其植物来源、骨架结构、波谱特征和药理作用进行综述。希望为药理学、天然药物化学、中药化学等领域的研究提供参考，促进从该属植物中发现新化合物、研究其生源关系、构效关系以及进行新药研发。

1 钩藤属植物吲哚类生物碱成分的植物资源

除《中国药典》规定的钩藤Uncaria rhynchophylla(Miq.)Jacks(S25)、华钩藤U.sinensis(Oliv.) Havil(S29)、大叶钩藤U.macrophylla Wall(S21)、无柄果钩藤/白钩藤U.sessilifructus Roxb(S28)和毛钩藤U.hirsute Havil(S15)之外，我国用来入药的还有披针叶钩藤U.lancifolia Hutch(S19)、攀枝钩藤U.scandens(Smith)Hutch(S27)、平滑钩藤U.laevigata Wall.(S18)、王氏钩藤U.wangii How和膜叶钩藤U.membranifolia F.C.How。另外我国还有东京钩藤U.tonkinensis Havil、类钩藤 U.rhynchophylloides How、云南钩藤U.yunnanensis Hsia.C.C以及台湾产的线萼钩藤U.setiloba Benth，但一般不作药用。

除了上述的国产钩藤属植物［2，5］以外，国外发现的钩藤属植物［6，7］还包括U.acida(Hunter)Roxb (S1)、U.africana G.Don(S2)、U.attenuata Korth (S3)、U.barbata Merr(S4)、U.bernaysii F.Muell (S5)、U.borneensis Havil(S6)、U.callophylla Blume ex Korth(S7)、U.canescens Korth(S8)、U.cordata (Lour.)Merr(S9)、U.donisii E.M.A.Petit(S10)、U.elliptica R.Br.ex G.Don(S11)、U.gambier(Hunt).Roxb(S12)、U.glabrata DC ～U.lanosa var.glabrata (Blume.)Ridsd(S13)、U.guianensis(Aubl.)J.F.Gmel(S14)、U.homomalla Miq(S16)、U.kunstleri King (S17)、U.longiflora(Poir.)Merr(S20)、U.nervosa Elmer(S22)、U.orientalis Guillaumin(S23)、U.perrottetii (A.Rich.)Merr(S24)、U.roxburghiana Korth(S26)、 U.sterrophylla Merr.＆L.M.Perry(S30)、U.talbotii Wernham(S31)、U.tomentosa(Willd.ex Schult.)DC (S32)、U.thwaitesii(Hook.f.)Alston(S33)、U.velutina Havil(S34)这些钩藤属植物在世界各地分布较广，而其中的主要有效成分:吲哚生物碱，在不同种之间也会有所区别。为了研究方便以及同属间化合物进行对比，现将这些已有文献报道的吲哚生物碱及它们存在的物种归类见下表1(由于国际上对云南钩藤是否该归并于华钩藤仍然存在争议［1，2，6，7］，本文现将归属于云南钩藤的化合物1、21、30、70、72、88、99归并于华钩藤(S29)种，具体细分还有待进一步研究，在表1中以“▲”表示)。

表1 钩藤中发现的生物碱成分及其种属来源Table 1 Compounds found in Uncaria species and its species origins

33 黑儿茶碱(gambirine) S7，S11，S20 20、33、34、58 34 棕儿茶定(gambirdine) S12 35 35 异棕儿茶定(isogambirdine) S12 35 36 异黑儿茶碱(isogambirine) S7 20 37 glabratine S13，S20 36 38 缝籽嗪甲醚(geissoschizine methylether) S25，S29 23 39 哈尔满(harmane) S1，S3，S4，S6，S7，S8，S11，S13，S15，S22，S23 9、17、90 40 毛钩藤碱(hirsutine) S3，S14，S22，S25，S29，S32 9、10 41 毛钩藤碱(hirsutine N-oxide) S32 37 42 去氢毛钩藤碱(hirsuteine) S3，S14，S17，S25，S28，S29，S32 9、13 43 hirsutaside A S15 25 44 11-hydroxyhirsuteine S25 38 45 11-hydroxyhirsuteine-11-O-β-D-glucuronide S25 38 46 蛇根草苷(lyaloside) S32 30 47 帽柱木酸(mitraphyllic acid) S29 39、40 48 帽柱木碱(mitraphylline) S2，S3，S5，S7，S11，S12，S14，S15，S16，S18，S19，S13，S20，S23，S24，S27，S28，S30，S32，S34 8、9、10、11、12、32、41、42、43、69、90 49 帽柱木碱N-氧化物 (mitraphylline N-oxide)S2，S3，S14，S15，S16，S18，S19，S13，S20，S23，S24，S27，S28 44 50 异帽柱木碱(isomitraphylline) S2，S5，S7，S11，S14，S15，S16，S18，S19，S13，S20，S23，S24，S27，S28，S30，S32，S34 90 51 isomitraphyllic acid S14，S15，S29 39、90、91 52 异帽柱木菲酸N-氧化物(isomitraphylline N-oxide) S3，S14，S15，S16，S18，S13，S20，S23，S24，S27，S28 41、44 53 帽柱木菲酸(16-1)β-D-吡喃葡萄糖酯苷(mitraphyllicacid［16-1］-β-D-glucopyranosyl ester) S29 39 54 异帽柱木菲酸(16-1)-β-D-吡喃葡萄糖酯苷(isomitraphyllic acid［16-1］-β-D-glucopyranosyl este) S29 39 55 翅柄钩藤酸(pteropodic acid) S29 40 56 异翅柄钩藤酸(isopteropodic acid) S2940 57 翅柄钩藤碱/翅果定碱(pteropodine/uncarine C) S5，S10，S14，S16，S13，S20，S21，S23，S24，S26，S27，S29，S30，S32，S34 9、10、20、87 58 翅柄钩藤碱N-氧化物/翅果定碱N-氧化物(pteropodine N-oxide) S5，S10，S16，S13，S20，S23，S26，S27，S29，S34 14、46 59 异翅柄钩藤碱/异翅果定碱/台钩藤碱E(isopteropodine/uncarine E) S5，S10，S14，S16，S18，S13，S20，S23，S26，S27，S29，S30，S32，S34 9、10、16、20、46 60 异翅柄钩藤碱N-氧化物/异翅果定碱N-氧化物(isopteropodine N oxide) S5，S10，S16，S13，S20，S23，S26，S27，S29，S34 14、22 61 雷尼替丁(rauniticine) S13，S3，S11 8、12、47 62 rauniticine pseudoindoxyl S118 63 氧化吲哚雷尼替A(rauniticine oxindole A) S11 8 64 14α-hydroxyrauniticine S3，S13 8、12、47 65 14β-hydroxy-3-isorauniticine S1148

66 异雷尼替丁(isorauniticine) S11 8、47 67 伪氧化吲哚3-异雷尼替丁(3-isorauniticine pseudoindoxyl) S11 8 68 钩藤酸(rhynchophyllic acid) S2940 69 异钩藤酸(isorhynchophyllic acid) S29 40、45 9、10、13、20、24、46、49、69、88 71 钩藤碱N-氧化物(rhynchophylline N-oxide) S1，S2，S3，S5，S14，S17，S20，S21，S25，S32 46 70 钩藤碱(rhynchophylline) S1，S2，S3，S5，S6，S7，S9，S11，S14S17，S20，S21，S25，S28，S▲29，S30，S31，S32 72 异钩藤碱(isorhynchophylline) S1，S2，S3，S5，S6，S7，S9，S11，S14S17，S20，S21，S25，S28，S▲29，S30S31，S32 46、50、86、88 73 异钩藤碱N-氧化物(isorhynchophylline N-oxide) S1，S2，S3，S5，S14，S17，S20，S21，S25，S32 27、46 74 3-oxo-7-hydroxy-3，7-secorhynchophylline S3 50、51 75 钩藤芬碱(rhynchophine) S26，S32 52 76 圆叶帽柱木碱(rotundifoline) S3，S7，S11，S32 9、20 77 异圆叶帽柱木碱(isorotundifoline) S3，S7，S11，S32 9 78 罗克斯伯氏碱C(roxburghine C) S11 48 79 罗克斯伯氏碱D(roxburghine D) S11 34、42、54 80 罗克斯伯氏碱E(roxburghine E) S1154 81 罗克斯伯氏碱X(roxburghine X) S1142 82 rumberine S1355 83 salacin S3 51 84 丽叶碱/台钩藤碱D (speciophylline/uncarine D) S3，S5，S10，S14，S16，S18，S13，S20，S23，S24，S26，S27，S29，S30，S32，S34 9、10、43、44、49 85 丽叶碱N-氧化物/台钩藤碱D N-氧化物(speciophylline N-oxide/uncarine D N-oxide) S5，S10，S16，S13，S20，S23，S26，S27，S29，S30，S34 53 86 斯垂特萨果碱/异长春花苷内酰胺(strictosamide) S26，S32 52、48 87 四氢鸭脚木碱(tetrahydroalstonine) S2，S3，S5，S11，S▲29 10、88 88 四氢鸭脚木碱N-氧化物(tetrahydroalstonine N-oxide) S118 89 钩藤碱A(uncarine A) S3，S9，S12，S15，S18，S23，S28 8、9、69 90 台钩藤碱F(uncarine F) S5，S10，S16，S13，S20，S23，S24，S26，S27，S28，S29，S30，S34 9、10 91 台钩藤碱F N-氧化物(uncarine F N-oxide) S5，S10，S16，S13，S19，S23，S26，S29，S32，S34 53 92 uncaric acid A S1525 93 Alkaloid Us 7 S356

94 Alkaloid Us 8 S3 56 95 假育亨宾(pseudoyohimbine) S5，S6 9、20 96 别育亨宾(alloyohimbine) S620 97 3-表-β-育亨宾(3-epi-β-yohimbine) S5，S9 20 98 β-育亨宾(β-yohimbine) S7，S▲29 20、31 99 α-育亨宾(α-yohimbine) S7 20 100 育亨宾(yohimbine) S25，S29，S32 20、31 101 喜果苷(vincoside lactam) S25，S27，S32 16、52 102 瓦来西亚朝它胺(vallesiachotamine) S25，S32 52 103 uncariagambiriine S1285 104 2'-O-β-D-glucopyranosyl-11-hydroxyvincoside lactam S25 86 105 22-O-demethyl-22-O-β-D-glucopyranosylisocorynoxeine S25 86

2 钩藤属生物碱成分的分类和结构

从化学结构看，钩藤属生物碱母核主要为β-咔啉类生物碱(β-carboline alkiolds)和单萜吲哚生物碱。其中，占绝大多数的单萜吲哚生物碱又可根据环系分为四环单萜吲哚生物碱和五环单萜吲哚生物碱。根据其氧化态分为单萜吲哚生物碱、氧化单萜吲哚生物碱、单萜吲哚生物碱N-氧化物。

2.1 β-咔啉生物碱(β-carboline alkiolds)

图1 β-卡波林类生物碱类化合物的结构Fig.1 The structure of β-carboline alkiolds

咔啉(carbolines)是吡啶并吲哚(pyridoindoles)结构的生物碱，按照环合方式不同，可分为α，β，γ，δ-咔啉。自然界中存在数量最多，分布最广的是β-咔啉生物碱。就钩藤属植物而言，目前发现的仅有28、29、39、43和46五个化合物。只有39和46属于真正的咔啉结构，28和43为四氢咔啉，29为3，4-二氢咔啉。β-咔啉结构与单萜吲哚生物碱结构的编号系统不一样，特别是像28、29、43和46这几个化合物既可以归为β-咔啉生物碱，也可归为单萜吲哚生物碱的结构在两个系统中的命名编号是不一样的，见图1。一般认为单萜吲哚生物碱是由色胺与裂环马钱素缩合生成strictosidine，然后再重排转化成各种各样的结构。而28、29和43三个化合物是由色氨酸与裂环环烯醚萜苷缩合而成的，比传统的单萜吲哚生物碱多一个5位羧基。这在其它产单萜吲哚生物碱的植物中也偶有发现。对于此类化合物是否划归单萜吲哚生物碱还存在争议。我们认为应该划归单萜吲哚生物碱，因为色胺就是由色氨酸在植物体内的色氨酸脱羧酶催化下得到的。两者在产吲哚生物碱的植物中可能同时存在，且两者的反应性非常相似。裂环马钱素能够与色胺反应，也会与色氨酸反应，其它的生物转化途径也基本一致。

2.2 单萜吲哚生物碱(monoterpene indole alkaloids)

单萜吲哚生物碱是由色胺与裂环马钱素缩合，然后转化重排而成的一大类生物碱。根据生源关系和化学结构可以把单萜吲哚生物碱分为三大类即单萜吲哚生物碱、双聚单萜吲哚生物碱和与单萜吲哚碱相关的生物碱。

单萜吲哚生物碱骨架结构变化多端、数量庞大。它的基本骨架是由色胺与单萜或其衍生物缩合而成。母核结构的原子编号如图2所示。

图2 单萜吲哚生物碱的母核结构Fig.2 The nucleus structure of monoterpene indole alkaloids

2.2.1 四环单萜吲哚生物碱(tetracyclic monoterpenoid indole alkaloids)

这类结构的特点是具有除吲哚母核外的另两个环状结构，按照吲哚环是否被氧化细分为三类:四环吲哚生物碱、四环氧化吲哚生物碱、四环吲哚生物碱N-氧化物。

2.2.1.1 四环单萜吲哚生物碱(tetracyclic monoterpenoid indole alkaloids)

已经从钩藤属植物中发现以下十四个四环单萜吲哚生物碱16～18、27、32、33、36～38、40、42、44、45和102。它们的结构如图3所示。

图3 四环单萜吲哚生物碱的结构Fig.3 The tetracyclic monoterpenoid indole alkaloids

2.2.1.2 四环氧化单萜吲哚生物碱(tetracyclic monoterpenoid oxindole alkaloids)

氧化单萜吲哚生物碱是单萜吲哚生物碱的2位被氧化，这是钩藤属生物碱的典型特征。从钩藤属植物中发现的四环氧化吲哚生物碱有19［21］、21、22［21，89］、23［21］、25、26、68～70、72［21］、76、77、105［86］共十三个。

2.2.1.3 四环单萜吲哚生物碱N-氧化物(N-oxide tetracyclic monoterpenoid indole alkaloids)

氮氧化物是指单萜吲哚生物碱中N4被氧化而成的氮氧化物，钩藤属中发现的四环单萜吲哚生物碱氮氧化物只有5个，20、24、41、71、73。如图5所示。

2.2.2 五环单萜吲哚生物碱(pentacyclic monoterpenoid indole alkaloids)

这类生物碱比四环单萜吲哚生物碱多一个环，其它方面都很类似。

2.2.2.1 五环单萜吲哚生物碱(pentacyclic monoterpenoid indole alkaloids)

此类结构的单萜生物碱在钩藤属的植物中分布很多，已经发现的有以下二十八个，1［88］～5、7～10［16，25］、11［25］、12、30、61、64～66、75、86、87［88］、95～101［16］、103［85］、104［86］，结构见图6。化合物65在文献4中标号为2-17，其结构式中14位多画了一个甲基。7～9三个化合物是由单萜吲哚生物碱86或101经糖苷水解、胺化、重排、芳香化后得到的。重排方式不同导致得到三种结构。

2.2.2.2 五环氧化单萜吲哚生物碱(pentacyclic monoterpenoid oxindole alkaloids)

图6 五环单萜吲哚生物碱Fig.6 pentacyclic monoterpenoid indole alkaloids

以下二十二个，6、31、34、35、47、48、50［39，90］、51［39，90，91］、53～57、59［16］、62、63、67、82、84、89、90、92属于五环氧化单萜吲哚生物碱，与四环结构相比此类在结构多样性方面占据优势，可能与其生物合成途径有关。化合物34和35互为立体异构体，平面结构相同但物理性质不一样，CAS编号也不同。原始文献未对其立体结构进行分析，具体构型尚待研究［35］。化合物31在文献4中标号为1～14，其结构式中19位甲基误标为α构型。

图7 五环氧化单萜吲哚生物碱Fig.7 The structure of oxidative pentacyclic monoterpenoid indole alkaloids

2.2.2.3 五环单萜吲哚生物碱N-氧化物(N-oxide pentacyclic monoterpenoid indole alkaloids)

从钩藤属植物中发现的五环单萜吲哚生物碱氮氧化物有以下七个49、52、58、60、85、88、91，结构多样性与相应四环的类似。

图8 五环N-氧化物单萜吲哚生物碱Fig.8 The structure of N-oxidative pentacyclic monoterpenoid indole alkaloids

2.3 双聚单萜吲哚生物碱(dimeric monoterpenoid indole alkaloids)

双聚单贴吲哚生物碱的共同特征是由两个相同或者不同的单萜吲哚生物碱单元经分子间缩合而成，目前从钩藤属植物中发现的有13～15、78～81共七个化合物。其构式见图9。

2.4 与单萜吲哚碱相关的生物碱(compounds associated with the monoterpenoid indole alkaloids)

图9 双聚单萜吲哚生物碱结构Fig.9 The structure of dimeric monoterpenoid indole alkaloids

74、83、93、94的共同特点是与单萜吲哚生物碱一样由色胺与裂环环烯醚萜苷的苷元衍生物缩合而成，不同的是缺乏单萜吲哚生物碱的四环或五环环系结构，结构式如图10所示。化合物93在文献4中标号为2-5，其结构式中吲哚环羰基误标在含N五元杂环的上方。

图10 与单萜吲哚碱相关的生物碱结构Fig.10 The structure of the compounds associated with the monoterpenoid indole alkaloids

3 红外和紫外波谱特征

钩藤属植物中主要化学成分是单萜吲哚生物碱，种类多，结构复杂。它们的红外和紫外光谱很有特征。

3.1 紫外光谱(UV)

钩藤属单萜吲哚生物碱主要包括吲哚、二氢吲哚两类。每种类型都能呈现出特征的紫外吸收光谱，可以应用紫外光谱来识别吲哚、二氢吲哚的基本骨架。

3.1.1 二氢吲哚生物碱

N1上无取代的二氢吲哚环系，两个吸收带出现的波长为λmax240 nm及λmax295 nm，芳香环取代基的位置及数目对吸收带的影响与苯胺中芳香环上取代基的不同而产生的变化类似。

3.1.2 吲哚生物碱

具有很明显的吲哚环紫外吸收峰，无取代的吲哚环最大吸收波长为226，280和290 nm，前两者强，后者弱，强度在5∶1左右。芳环取代波长发生红移，取代基的位置跟数目决定了移动的程度，延长其生色体系，吸收带向长波移动。

3.1.3 氧化吲哚生物碱

氧化吲哚生物碱主要有两个吸收带，λmax约206～210 nm及λmax约250 nm，这反映了其酰胺苯的结构，有时λmax约280 nm会出现一个弱的肩峰。从这些化合物的紫外光谱数据可以看出λmax210 nm有强吸收为氧化吲哚生物碱的特征。

3.2 红外光谱(IR)

钩藤属吲哚生物碱在3220 cm-1左右为1位NH的吸收峰，1640 cm-1为酰胺羰基吸收峰，1720 cm-1为酯或醛羰基吸收峰。另外，通过N原子相连的两个六元环，当邻位碳上有两个以上氢与氮孤对电子呈反式双直立关系时，在2800～2700 cm-1区域将出现2个以上明显的吸收峰，称之为Bohlmann吸收带，如下表所示。这一现象在柯南因-育亨宾类生物碱中经常出现［59］。

4 药理作用

4.1 对心血管系统的作用

4.1.1 降压作用

对钩藤降压作用［60，61］的研究主要集中在钩藤碱和异钩藤碱上，宋纯清［62］等研究发现，两者降压强度比较，异钩藤碱强于钩藤碱。而以异钩藤碱作为降压药使用时，其血药浓度最好控制在0.75 mg/ L［63］。Ozaki，Yukihiro等人在对 S11与 S25两种钩藤的研究中发现27、40、42、98也有降压作用，推测它们降压作用的机理是通过α受体阻断来扩张血管达到降压目的［57］。Sakakibara研究发现38［64］对离体大鼠血管具有舒张作用，推测其发挥降压作用与改善血管内皮功能钙离子通道阻断有关。另有文献报道10～12［11］的降压作用较钩藤碱及其衍生物的持续时间长而且强。Mok，JS［58］发现化合物33的降压作用与心脏可能有直接关系。化合物89［65］也具有显著的降压作用。

4.1.2 逆转心肌重构

刘建斌［66］等通过观察钩藤水煎液能逆转原发性高血压大鼠(SHR)因高血压引起的左室肥厚(LVH)这一不良心肌重构，以及原癌基因C-fos在心肌组织中表达机制的研究对比，推测此作用的机制可能与抑制原癌基因C-fos的表达有关。但是其逆转心肌重构的主要活性成分尚不明确，仍有待进一步研究。

4.1.3 抗心率失常

黄彬［63］等的研究确定化合物72对心率、房室和希氏束向蒲氏纤维传导的抑制作用明显，化合物70还通过其钙拮抗剂的特点表现出抗心律失常的活性［67］，Masumiya H［68］等通过运用微电极技术研究化合物27和化合物40对兔窦房结和豚鼠右心室及左心房膜电位的作用发现两者通过抑制多离子通道对心肌动作电位有直接作用。此外，钩藤中各有效成分均能降低心肌耗氧量，以化合物72的效应最强［3］

4.1.4 舒张血管平滑肌的作用

陶朝阳［88］等通过对滇钩藤中化学成分的离体血管平滑肌收缩实验发现化合物87对兔胸主动脉平滑肌具有较强的舒张作用，而同时在该属植物中发现的其他生物碱成分1、21、70、72则无此活性。

4.2 对中枢神经系统的作用

4.2.1 镇静作用

Sakakibara［70］等研究发现钩藤提取物或其所含的吲哚类生物碱如化合物21、22、38和72可能通过调节中枢多巴胺系统使小鼠的运动反应显著受到抑制。

4.2.2 抗惊厥作用、抗癫痫作用

钩藤水提取物降低红藻氨酸所诱发的湿狗式震颤次数(wet dog shake)的发生率及大脑皮层中过氧化脂质的水平［71］;徐氏等的研究发现1 g/mL的钩藤醇提液能使毛果芸香碱致痫大鼠的离体海马脑片CA1区锥体细胞诱发群锋电位的幅度降低，提示钩藤对中枢神经系统的突触传递过程有明显的抑制效应，因而具有抗癫痫作用［72］。

4.2.3 对脑的保护作用

开氏［73］等建立的大鼠脑缺血-再灌注损伤模型研究中提示钩藤碱保护脑缺血所造成的损伤可能与降低脑内NOS的活性，减少NO的生成有关;另外吴氏［74］等的研究中提示钩藤碱对脑缺血再灌注损伤有保护作用，其机制与抑制自由基产生或增加自由基消除有关。

4.2.4 对神经细胞的作用

Shimada Y［75］研究表明，钩藤中的氧化吲哚生物碱如23、70、72，吲哚生物碱如40、42是对神经细胞保护作用的有效成分。

4.3 免疫增强作用

Keplinger［76］等研究证明 S32种中的五环氧化吲哚生物碱48、50、55、56、85和90会提高中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬作用同时阻滞骨髓细胞的增殖作用。

4.4 抗炎作用

钩藤属植物的抗炎作用机制是其能够抑制核因子NF-κB，且对环氧合酶-1与环氧合酶-2也有轻微的抑制作用。Sandoval M［77］通过实验发现在 S14和S32这两种钩藤属植物中，S14种的抗炎活性要强于同属S32。

4.5 抗遗忘作用

Sheng Y［78］通过被动回避试验表明，绒毛钩藤总生物碱和其有效成分具有抗小鼠实验性遗忘症的作用。其中化合物48和57起重要作用，并提示48抗遗忘作用与谷氨酸受体有关。

4.6 细胞毒性

Lee KK［79］等人通过生物活性跟踪法确定在钩藤属S14中的生物碱成分57，59具有细胞毒活性，而在进一步试验中发现这两种化合物还可以调节细胞毒性对哺乳动物细胞链的作用，这提示57，59在细胞毒性方面具有双向调节作用。

4.7 抗病毒活性

Reis SR［80］等人通过运用流式细胞技术发现钩藤属S32中的生物碱成分48、50、57、59、84、90对单核细胞登革热病毒抗原DENV-Ag+monocytes具有显著而有效的抑制作用(1 μg/mL)。

4.8 其他药理作用

国内外研究表明钩藤除了具有上述主要药理作用以外还具有增强 DNA的修复［81，82］、抑制肿瘤细胞增殖所引起的白细胞减少［83，84］、抗疟疾［92］等作用。但是由于其有效成分不明确，以及其药理活性成分并非本文所讨论的生物碱成分，本文就不再赘述。

5 展望

综上所述，钩藤作为我国传统的降压药物，具有植物资源分布广泛、主要有效成分的药理作用明显、毒副作用小等特点。对它的研究受到了国内外的广泛关注。文献报道钩藤属植物中的吲哚生物碱成分已有100余个，大部分尚未在我国钩藤属植物中发现。其中一些立体异构化合物的手性也尚未阐明［35］。对钩藤药理作用和生物活性研究较多的是降压作用［11，57，60-65］，但对单个生物碱成分药理作用研究的并不多，尤其是性质不太稳定或者含量较小的生物碱尚未研究，如化合物33、27、生物碱二聚体等。这些都预示着钩藤属植物及其所含生物碱类成分仍需深入研究。从此类生物碱的多种活性［66，67，70，71，73，75-81］可以预见它们具有极高的开发价值和药用前景。

1 Xu XH(徐祥浩)，Wu H(吴翰).Flora Reipublicae Popularis Sinicae Tomus 71(1).Beijing:Science Press，1999.247-258.

2 Zhong G(仲耘)，Feng RZ(冯瑞芝).China J Chin Mat Med (中国中药杂志)，1996，6:326-328.

3 Xu DD(许丹丹)，Mo.ZX(莫志贤).Chemical constituents and pharmacological activities of Uncaria rhynchophylla and Uncaria tomentosa.Tradit Chin Drug Res Clin Pharm(中药新药与临床药理)，2005，4:311-314.

4 Heitzman ME，et al.Ethnobotany，phytochemistry and pharmacology of Uncaria(Rubiaceae).Phytochemistry，2005，66: 5-29.

5 Xia GC(夏光成)，Liu XM(刘雪明).A new species of Chinese medicinal plant-Uncaria yunnanensis.Acta Phytotaxon Sin(植物分类学报)，1982，20:319-320.

6 Phillipson JD，et al.Alkaloids of Uncaria.Part V.Their occurrence and chemotaxonomy.Lloydia，1978，41:503-570.

7 Ridsdale CE.A revision of Mitragyna and Uncaria(Rubiaceae).Blumea，1978，24:43-100.

8 Phillipson，JD，Supavita N.Alkaloids from Uncaria species. Part 8.Alkaloids of uncariaPhytochemistry，1983，22:1809-1813.

9 Phillipson JD，Hemingway SR.Alkaloids from Uncaria species.4.Alkaloids of Uncaria attenuata，U.orientalis and U.canescens.Phytochemistry，1975，14:1855-1863.

10 Laus G，et al.Alkaloids of Peruvian Uncaria tomentosa.Phytochemistry，1997，45:855-860.

11 Tantivatana，et al.Alkaloids of Uncaria.Part 7.Alkaloids of U.attenuata(U.salaccensis)from N.E.Thailand.Planta Med，1980，40:299-301.

12 Phillipson JD.Alkaloids of Uncaria attenuata from Thailand.Phytochemistry，1980，32:73.

13 Laus G，Teppner H.The alkaloids of an Uncaria rhynchophylla(Rubiaceae-Coptosapelteae).Phyton，1996，36:185-196.

14 Phillipson JD，Hemingway SR.Alkaloids from Uncaria species.I.Indole and oxindole alkaloids from Uncaria bernaysia.Phytochemistry，1973，12:1481-1487.

15 Phillipson JD，Hemingway SR.Angustine and related alkaloids from species of Mitragyna，Nauclea，Uncaria，and Strychnos.Phytochemistry，1974，13:973-978.

16 Ma DY(马大勇)，et al.Chemical constituents from Uncaria scandens Smith.Chin J Pharm(中国医药工业杂志)，2008，39:507-509.

17 Hong SS，et al.Monoamine oxidase inhibitor from Uncaria rhynchophylla.Nat Prod Sci，2005，11:145-149.

18 Endo K，et al.Part 50 in the series on the validity of the Oriental medicines.Hypotensive principles of Uncaria hooks.Planta Med，1983，49:188-190.

19 Kam TS，et al.Studies on Malaysian Uncaria.Part 4.Dimeric indole alkaloids from Uncaria callophylla.Phytochemistry，1991，30:3441-3444.

20 Kam TS，et al.Studies on Malaysian Uncaria.5.Alkaloid distribution in Malaysian Uncaria.Phytochemistry，1992，31: 2031-2034.

21 Zheng JN(郑嘉宁)，Wang DY(王定勇).Study on alkaloid constituents in Uncaria macrophylla.Guiding J Tradit Chin Med Pharmacol(中医药导报)，2009，1:80-81，86.

22 Laus G.Kinetics of acetonitrile-assisted oxidation of tertiary amines by hydrogen peroxide.J Chem Soc，Perkin Trans 2，2001，6:864-868.

23 Sakakibara I，et al.Effect on locomotion of indole alkaloids from the hooks of Uncaria plants.Phytomedicine，1999，6: 163-168.

24 Phillipson JD，Hemingway SR.Alkaloids from Uncaria species.III.Oxindole alkaloids from Uncaria macrophylla.Phytochemistry，1973，12:2795-2798.

25 Xin WB，et al.Two new alkaloids from the leaves of Uncaria hirsuta Haviland.Chin Chem Lett，2008，19:931-933.

26 Yuan D，et al.Alkaloids from the leaves of Uncaria rhynchophylla and their inhibitory activity on NO production in lipopolysaccharide-activated microglia.J Nat Prod，2008，71: 1271-1274.

27 Park MK，et al.The constituents of Uncaria hooks.Yakhak Hoechi，1996，40:36-40.

28 Phillipson JD，et al.Separation of heteroyohimbine and oxindole alkaloids by reversed-phase high-performance liquid chromatography.J Chromatogr，1982，244:91-98.

29 Aquino R，et al.Plant metabolites.New compounds and antiinflammatory activity of Uncaria tomentosa.J Nat Prod，1991，54:453-459.

30 Kitajima M，et al.A new gluco indole alkaloid，3，4-dehydro-5-carboxystrictosidine，from peruvian Unade Gato(Uncaria tomentosa).Chem Pharm Bull，2000，48:1410-1412.

31 Tao CY(陶朝阳)，et al.Studies on the chemical constituents of Uncaria yunanensis Hsia.C.C.Acta pharm Sin(药学学报)，2001，36:120-122.

32 Diyabalanage TK，et al.Alkaloids of Uncaria elliptica.Phytochemistry，1997，45:1731-1732.

33 Merlini L，et al.Gambirine，a new indole alkaloid from Uncaria gambier.Tetrahedron Lett，1967，16:1571-1575.

34 Phillipson JD，Hemingway SR.Uncaria species as sources of the alkaloids gambirine and the roxburghines.J Pharm Pharmacol.1973，25:143.

35 Chan KC.Gambirdine and isogambirdine，the alkaloids from Uncaria gambier.Tetrahedron Lett，1968，6:3403-3406.

36 Arbain D，et al.A new glucoalkaloid from Uncaria glabrata.J Chem Soc，Perkin Transactions 1:Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)，1992，6:665-666.

37 Aimi N，et al.Preparation and stereochemistry of some indole alkaloid N-oxides.Heterocycles，1978，10:73-78.

38 Nakazawa T，et al.Metabolites of hirsuteine and hirsutine，the major indole alkaloids of Uncaria rhynchophylla in rats.Biolo Pharm Bull，2006，29:1671-1677.

39 Liu HM(刘红梅)，et al.New oxindole alkaloid glycosides from Uncaria sinensis.Acta Pharm Sin(药学学报)，1993，28:849-853.

40 Liu HM，Feng XZ.Oxindole alkaloids from Uncaria sinensis.Phytochemistry，1993，33:707-710.

41 Kitajima M，et al.New heteroyohimbine-type oxindole alkaloid from the leaves of Thai Mitragyna hirsute.J Nal Med，2007，61:192-195.

42 Herath WHM，et al.Chemical investigation of Ceylonese plants.Part 34.Alkaloidal and other constituents of Uncaria elliptica and Canthium dicoccum.Phytochemistry，1979，18: 1385-1387.

43 Lavault M，et al.Alkaloids of Uncaria guianensis.Planta Med，1983，47:244-245.

44 Phillipson JD，Hemingway SR.Alkaloids from Uncaria species.II.Alkaloids of Uncaria longiflora.Phytochemistry，1973，12:2791-2794.

45 Liu HM，et al.Isorhynchophyllic acid，a new alkaloid from Uncaria sinensis.Chin Chem Lett，1992，3:425-426.

46 Liu HM(刘红梅)，Yang JZ(杨敬芝).Chemical components from Chinese gambir plant(Uncaria sinensis).Chin Tradit Herb Drugs(中草药)，1993，24:61-63.

47 Ponglux D，et al.Alkaloids from Uncaria species.Part 6.Alkaloids of Uncaria attenuata from Thailand.Phytochemistry，1980，19:2013-2016.

48 Morales-Rios MS，Espineira J，Joseph-Nathan P.CarboN-13 NMR spectroscopy of indole derivatives.Magn Reson Chem，1987，25:377-395.

49 Haginiwa J，et al.Plants containing indole alkaloids.I.Alkaloids in Uncaria genus.Yakugaku Zasshi，1971，91:575-578.

50 Takayama H，et al.Stereochemical studies on the Uncaria alkaloid，3-oxo-7-hydroxy-3，7-secorhynchophylline:the absolute configuration of 3-hydroxyoxindole derivatives.Tetrahedron，1999，55:6841-6846.

51 Ponglux D，et al.Structure and synthesis of two new types of oxindole alkaloids from Uncaria salaccensis.Chem Pharm Bull，1990，38:573-575.

52 Aimi N，et al.Studies on plants containing indole alkaloids.VIII.Indole alkaloid glycosides and other constituents of the leaves of Uncaria rhynchophylla Miq.Chem Pharm Bull，1982，30:4046-4051.

53 Hemingway SR，Phillipson JD.N-Oxides isolated during the alkaloid screening of Uncaria species.J Pharm Pharmacol，1972，24:169-170.

54 Merlini L，et al.The structure of roxburghines A-E，new indole alkaloids from an Uncaria sp.Tetrahedron，1970，26: 2259-2279.

55 Tanahashi T，et al.Oxindole alkaloids from Uncaria setiloba.Nat Med，1997，51:556.

56 Aimi N，et al.Structures of Us-7 and Us-8:a new type of oxindole alkaloids isolated from Uncaria attenuata Korth.J Chem Soc，Perkin Trans 1，Org Bio-Org Chem，1997，3:187-188.

57 Ozaki Y.Pharmacological studies of indole alkaloids obtained from domestic plants，Uncaria rhynchophylla Miq.and Amsonia elliptica Roem.et Schult.Nippon Yakurigaku Zasshi，1989，94:17-26.

58 Mok JS，et al.Cardiovascular responses in the normotensive rat produced by intravenous injection of gambirine isolated from Uncaria callophylla B1.ex Korth..J Ethnopharmacol，1992，36:219-223.

59 Gordon WG，Randall BN.Conformational requirements for the existence of Bohlmann bands in the infrared spectra of indolo［2，3-α］quinolizidines.I.Cis-and trans-2-tert-Butyl derivatives.J Org Chem，1973，38:2831-2834.

60 Yu WH(余文海).The effect of Uncaria on the endothelium of spontaneously hypertensive rats.Foreign Med Sci，Section Tradit Med(国外医学·中医中药分册)，2000，22:351.

61 Zhao Q(赵琦)，He YZ(贺玉琢).The effect of Goutengsan on spontaneously hypertensive rats the effect of Uncaria and gypsum.Foreign Med Sci，Section Tradit Med(国外医学·中医中药分册)，2003，25:351-352.

62 Song QC(宋纯清)，Fan Y(樊懿).Different hypotentive effects of various active constituents isolated from Uncaria rhynchophylla.Chin Traditi Herbal Drugs(中草药)，2000，31:762-764.

63 Huang B(黄彬)，et al.The effect of concentration of isorhynchophylline in plasma on the blood pressure and myocardial contractility of the rats.Acta Acad Med Zunyi(遵义医学院学报).2000，23:299-300.

64 Sakakibara I，et al.Pharmacognostical and pharmacological evaluations of Uncaria sinensis(rubiaceae).Nat Med(Tokyo)，1997，51:79-83.

65 Chang CC，et al.Study on the antihypertensive action of uncarine A，an alkaloid of Uncaria formosana used in Chinese herb medicine.Taiwan Yixuehui Zazhi，1979，78:61-69.

66 Liu JB(刘建斌)，Ren JH(任江华).Experimental study of effects and mechanisms of rhynchophylla on myocardial remodeling and expression of proto-oncogene C-fos in spontaneously hypertensive rat.Chin J Basic Med Trad Chin Med (中国中医基础医学杂志)，2000，6:40-43.

67 Wang Q(王群)，Li JJ(李江疆).Effects of rhynchophyllino on partial pharmacevtical action in cardiovascular system.Ningxia Med J(宁夏医学杂志)，1998，20:289-291.

68 Masumiya H，et al.Effects of hirsutine and dihydrocorynantheine on the action potentials of sino-atrial node，atrium and ventricle.Lif Sci，1999，65:2333-2341.

69 Nozoye T.Studies on uncaria alkaloid.XIX.On mitraphylline.Chem Pharm Bull，1958，6:306-308.

70 Sakakibara I，et al.Effect on locomotion of indole alkaloids from the hooks of Uncaria plants.Phytomedicine，1999，6: 163-168.

71 Hsieh CL，et al.Anticonvulsant effect of Uncaria rhynchophylla(Miq)Jack.in rats with kainic acid-induced epileptic seizure.Am J Chin Med，1999，27:257-263.

72 Xu SH(徐淑梅)，et al.Effect of Uncaria on evoked field potential of hippocampal slice in epileptogenic rat.Chin J Appl Phy(中国应用生理学杂志)，2001，17:259-261.

73 Kai L(开丽)，et al.Effect of rhynchophylline on the change of NOS in cerebral ischemia-reperfusion rats.Chin J Mod Appl Pharm(中国现代应用药学)1999，16:10-12.

74 Wu EB(吴二兵)，et al.Experimental study of the protective effect and mechanism of rhynchophylline on cerebral ischemia reperfusion injury.J Sichuan Physi Sci(四川生理科学杂志)，2001，23:121.

75 Shimada Y，et al.Evaluation of the protective effects of alkaloids isolated from the hooks and stems of Uncaria sinensis on glutamate-induced neuronal death in cultured cerebellar granule cells from rats.J Pharm Pharmacol，1999，51:715-722.

76 Keplinger K，et al.Uncaria tomentosa(Willd.)DC.-Ethnomedicinal use and new pharmacological，toxicological and botanical results.J Ethnopharmacol，1999，64:23-34.

77 Sandoval M，et al.Anti-inflammatory and antioxidant activities of cat＇s claw(Uncaria tomentosa and Uncaria guianensis)are independent of their alkaloid content.Phytomedicine，2002，9:325-337.

78 Sheng Y，et al.Treatment of chemotherapy-induced leukopenia in a rat model with aqueous extract from Uncaria tomentosa.Phytomedicine，2000，7:137-143.

79 Lee KK，et al.Bioactive indole alkaloids from the bark of Uncaria guianensis.Planta Med，1999，65:759-760.

80 Reis SR，et al.Immunomodulating and antiviral activities of Uncaria tomentosa on human monocytes infected with Dengue Virus-2.Int Immunopharm，2008，8:468-476.

81 Sheng Y，et al.Enhanced DNA repair，immune function and reduced toxicity of C-MED-100，a novel aqueous extract from Uncaria tomentosa.J Ethnophamacol.2000，69:115-126.

82 Sheng Y，et al.DNA repair enhancement of aqueous extracts of Uncaria tomentosa in a human volunteer study.Phytomedicine.2001，8:275-282.

83 Riva L，et al.The antiproliferative effects of Uncaria tomentosa extracts and fractions on the growth of breast cancer cell line.Anticancer Res，2001，21:2457-2461.

84 Sheng Y，et al.Treatment of chemotherapy-induced leukopenia in a rat model with aqueous extract from Uncaria tomentosa.Phytomedicine，2000，7:137-143.

85 Yoshikado N，et al.Uncariagambiriine and gambircatechol: novel constituents of Uncaria gambir leaves.Heterocycles，2009，77:793-800.

86 Ma B，et al.Three New Alkaloids from the leaves of Uncaria rhynchophylla.Helv Chim Acta，2009，92:1575-1585.

87 Koson S，et al.Isolation and structural determination of pteropodine(Uncarin C)from the plant Uncaria macrophylla Wall.growing in Laos.Tap Chi Duoc Hoc，2009，49:40-42.

88 Tao ZY(陶朝阳)，et al.The studies on the chemical constituents of Uncaria yunanensis HSIA.C.C.Chin New Drugs J，2000，9:31-32.

89 Zhang J(张峻)，et al.Study on the chemical constituents of Uncaria(Ⅲ).Chin Tradit Herb Drugs(中草药)，1999，30: 12-14.

90 Xin WB(辛文波)，et al.Studies on alkalodial constituents in leaves of Uncaria hirsuta.Chin J Nat Med(中国天然药物)，2008，33:2124-2128.

91 Carbonezi CA，et al.Determination of relative configurations and conformations ofoxindole alkaloids from Uncaria guianensis by NMR.Quimica Nova，2004，27:878-881.

92 Sun JY，et al.Indole alkaloids from Nauclea officinalis with weak antimalarial activity.Phytochemistry，2008，69:1405-1410.

Research Progresses of Indole Alkaloids in Uncaria

WANG Jiang-kai，LIU Jian-li*
Key Laboratory of Resource Biology and Biotechnology in Western China，Ministry of Education，School of Life Science，Northwest University，Xi’an 710069，China

This review article summarized the research progresses of indole alkaloids in Uncaria according to plant species，chemical structure，spectral characteristics and biological activities.The information was intended to serve as a reference tool to practitioners in the fields of ethnopharmacology and natural pharmaceutical chemistry.

Uncaria;indole alkaloids;structure classification;pharmacological effects;review

1001-6880(2011)04-0776-13

2009-11-17 接受日期:2010-04-08

国家自然科学基金(20872118)、陕西省重点实验室基金资助(03JS008，04JS06，05JS53)

*通讯作者 Tel:86-29-88302013;E-mail:jlliu@nwu.edu.cn

R284.1

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