多酚姜黄素类似物的一步合成*

杜志云, 涂增清, 张 焜, 莫容清, 汤志恺

(广东工业大学 轻工化工学院,广东 广州 510006)

姜黄素(Chart 1)是传统中药姜黄的主要活性成分,具有抗氧化、抗炎、抗病毒、抗癌等生物活性[1～3]。近年来以姜黄素为先导，根据靶向不同的生物靶点设计合成了大量姜黄素衍生物，并对其构效关系进行研究，发现其活性与苯环上的取代基(尤其是酚羟基)密切相关，在苯环上引入羟基能不同程度地改善生物活性[4，5]。由于酚羟基很不稳定，在碱性及强酸性环境中易被氧化成醌，因此要在姜黄素中引入羟基比较困难。

姜黄素类似物的合成为醛酮缩合反应，主要合成方法有: (1)加热条件下，以胺为催化剂，采用酸化法[6]; (2)室温下或者加热(50 ℃～65 ℃),稀碱溶液为催化剂，采用酸化法[7]; (3)以硫酸、盐酸及三氯化铝等Lewis酸为催化剂，采用直接合成法[8，9]。方法(1)存在操作复杂、反应时间长、酚羟基不稳定等缺点；方法(2)仅适用不含多酚羟基的芳香醛，对含两个或两个以上羟基的芳香醛需要先将酚羟基保护起来，反应完成后再脱保护，操作麻烦且产率不高[10，11]；方法(3)适用含酚羟基芳香醛与酮直接反应。

Chart1

本文以方法(3)[8，9]为基础，在酸性条件下，含酚羟基的芳香醛(1a～1d)分别与丙酮,环戊酮或环己酮发生醛酮缩合反应，合成了12个多酚姜黄素类似物(2a～4d, Scheme 1),产率62%～98%，其结构经1H NMR, MS, IR和元素分析表征。

Scheme1

该方法操作简便、成本低、收率高，具有良好的应用前景。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

双目镜X-6型显微熔点仪(温度未校正);Varian Unity INOVA 300型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂,TMS为内标)；Bruker EQUINOXSS型红外光谱仪(KBr)； LCMS-2010A型质谱仪;Varian EI Ⅲ型元素分析仪。

1,分析纯,Sigma公司;其余所用试剂均为分析纯。

1．2 合成通法

在圆底烧瓶中加入110 mmol，酮5 mmol，用少量无水乙醇(或THF)溶解，冰水浴冷却，搅拌下缓慢滴加浓盐酸0.1 mL(6 D·min-1)，滴毕，于室温(25 ℃～30 ℃)反应30 min;静置2 d(TLC跟踪)。加水20 mL，过滤,滤饼经洗涤、重结晶、真空干燥得2。

用类似方法合成3和4，结果见表1。

1,5-双(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮(2a)(用冰水洗涤，乙醇重结晶):1H NMRδ: 10.01(br, 2H, OH), 7.64(d,J=16 Hz, 2H, =CH), 7.60(d,J=8.1 Hz, 4H, ArH), 7.08(d,J=16 Hz, 2H, =CH), 6.82(d,J=8.1 Hz, 4H, ArH); IRν: 3 318， 1 592， 1 510， 1 439， 1 356，1 226， 1 167， 1 114 cm-1; ESI-MSm/z: 265{[M-1]-}; Anal.calcd for C17H14O3: C 76.68, H 5.30; found C 76.56, H 5.23。

表 1 合成2～4的实验结果*

*反应时间分别为1.5 d(3), 2.0 d(2)和3.0 d(4),其余反应条件同1.2

2b(用冰水洗涤):1H NMRδ: 9.60(br, 2H, OH), 7.63(d,J=16 Hz, 2H, =CH), 7.35(s, 2H, ArH), 7.18(d,J=8.1 Hz, 2H, ArH), 7.12(d,J=16 Hz, 2H, =CH), 6.81(d,J=8.1 Hz, 2H, ArH), 3.84(s, 6H, OCH3); IRν: 3 420, 2 972, 1 636, 1 590, 1 541, 1 508, 1 456, 1 124, 1 030, 736 cm-1; ESI-MSm/z: 325{[M-1]-}; Anal.calcd for C19H18O5: C 69.93, H 5.56; found C 69.79, H 5.51。

2c(用乙醇重结晶):1H NMRδ: 9.58(br, 2H, OH), 9.11(br, 2H, OH), 7.54(d,J=16 Hz, 2H, =CH), 7.13(s, 2H, ArH), 7.06(d,J=8.1 Hz, 2H, ArH), 6.98(d,J=16 Hz, 2H, =CH), 6.78(d,J=8.1 Hz, 2H, ArH); IRν: 3 485， 3 386， 1 592， 1 523， 1 444， 1 380， 1 281， 1 196， 1 165， 1 111， 981 cm-1; ESI-MSm/z: 297{[M-1]-}; Anal.calcd for C17H14O5: C 68.45, H 4.73; found C 68.26, H 4.67。

2d(用20%丙酮冰水洗涤):1H NMRδ: 9.00(br, 2H, OH), 7.63(d,J=16 Hz, 2H, =CH), 7.17(d,J=16 Hz, 2H, =CH), 7.07(s, 4H, ArH), 3.83(s, 12H, OCH3); IRν: 1 601， 1 510， 1 457， 1 425， 1 335， 1 287， 1 213， 1 154， 1 110 cm-1; ESI-MSm/z: 385{[M-1]-}; Anal.calcd for C21H22O7: C 65.28, H 5.74; found C 65.21, H 5.68。

2,5-双(4-羟基苯亚甲基)环戊酮(3a)(用甲醇重结晶):1H NMRδ: 10.01(br, 2H, OH), 7.51(d,J=8.1 Hz, 4H, ArH), 7.31(s, 2H, =CH), 6.85(d,J=8.1 Hz, 4H, ArH), 3.01(s, 4H, CH2); IRν: 3 298， 1 667， 1 591， 1 570， 1 508， 1 432， 1 385， 1 255， 1 164， 1 111, 988， 838 cm-1; ESI-MSm/z: 291{[M-1]-}; Anal.calcd for C19H16O3: C 78.06, H 5.52; found C 77.93, H 5.46。

3b(用乙醇重结晶):1H NMRδ: 9.64(br, 2H, OH), 7.34(s, 2H, =CH), 7.23(s, 2H, ArH), 7.15(s, 2H, ArH), 6.87(d, 2H,J=8.1 Hz, ArH), 3.83(s, 6H, OCH3), 3.06(s, 4H, CH2); IRν: 3 494， 2 930， 1 582， 1 510， 1 446， 1 249， 1 211， 1 179， 1 123， 1 030， 995 cm-1; ESI-MSm/z: 351{[M-1]-}; Anal.calcd for C21H20O5: C 71.58, H 5.72; found C 71.50, H 5.68。

3c(用乙醇重结晶):1H NMRδ: 9.53(br, 2H, OH), 9.18(br, 2H, OH), 7.23(d,J=8.1 Hz, 2H, =CH), 7.10(s, 2H, ArH), 7.00(d,J=8.7 Hz, 2H, ArH), 6.82(d,J=8.1 Hz, 2H, ArH), 3.00(s, 4H, CH2); IRν: 3 399， 1 593， 1 522， 1 447， 1 377， 1 256， 1 166, 1 114 cm-1; ESI-MSm/z: 323{[M-1]-}; Anal.calcd for C19H16O5: C 70.36, H 4.97; found 70.18, H 4.89。

3d(用乙醇重结晶):1H NMRδ: 9.03(br, 2H, OH), 7.36(s, 2H, =CH), 6.96(s, 4H, ArH), 3.82(s, 12H, OCH3), 3.12(t,J=6.7 Hz, 4H, CH2); IRν: 3 484， 1 612， 1 512， 1 456， 1 327， 1 254， 1 219， 1 154， 1 111 cm-1; ESI-MSm/z: 411{[M-1]-}; Anal.calcd for C23H24O7: C 66.98, H 5.87; found C 66.83, H 5.82。

2,6-双(4-羟基苯亚甲基)环己酮(4a)(用甲醇重结晶):1H NMRδ: 9.88(br, 2H, OH), 7.52(s, 2H, =CH), 7.38(d,J=8.1 Hz, 4H, ArH), 6.82(d,J=8.1 Hz, 4H, ArH), 2.84(t,J=5.7 Hz, 4H, CH2), 1.72(q,J=5.7 Hz, 2H, CH2); IRν: 3 241， 2 943， 1 649， 1 593， 1 542， 1 505， 1 436， 1 376， 1 276， 1 243， 1 213， 1 166， 968， 839 cm-1; ESI-MS : 305{[M-1]-}; Anal.calcd for C20H18O3: C 78.41, H 5.92; found C 78.28, H 5.83。

4b(用乙醇重结晶):1H NMRδ: 9.48(br, 2H, OH), 7.53(s, 2H, =CH), 7.08(s, 2H, ArH), 7.01(d,J=8.1 Hz, 2H, ArH), 6.82(d,J=8.1 Hz, 2H, ArH), 3.79(s, 6H, OCH3), 2.87(t,J=6.7 Hz, 4H, CH2), 1.71(q,J=6.7 Hz, 2H, CH2); IRν: 3 370， 1 930， 1 577， 1 513， 1 421， 1 284， 1 256， 1 165， 1 129 cm-1; ESI-MSm/z: 365{[M-1]-}; Anal.calcd for C22H22O5: C 72.12, H 6.05; found C 72.03.48, H 6.02。

4c(用乙醇重结晶):1H NMRδ: 9.43(br, 2H, OH), 9.12(br, 2H, OH), 7.43(s, 2H, =CH), 6.96(s, 2H, ArH), 6.85(d,J=8.1 Hz, 2H, ArH), 6.78(d,J=8.1 Hz, 2H, ArH), 2.83(t,J=6.7 Hz, 4H, CH2), 2.04(q,J=6.7 Hz, 2H, CH2); IRν: 3 503， 3 370， 1 594， 1 523， 1 448， 1 377， 1 255， 1 222， 1 165， 1 114 cm-1; ESI-MSm/z: 337{[M-1]-}; Anal.calcd for C20H18O5: C 70.99, H 5.36; found C 70.76, H 5.27。

4d(用乙醇重结晶):1H NMRδ: 8.89(br, 2H, OH), 7.55(s, 2H, =CH), 6.83(s, 4H, ArH), 3.71(s, 12H, OCH3), 2.93(t,J=6.7 Hz, 4H, CH2), 1.74(q,J=6.7 Hz, 2H, CH2); IRν: 3 426， 2 937， 1 599， 1 512， 1 454， 1 423， 1 354， 1 257， 1 218， 1 151， 1 114 cm-1; ESI-MSm/z: 425{[M-1]-}; Anal.calcd for C24H26O7: C 67.59, H 6.15; found C 67.48, H 6.09。

2 结果与讨论

2.1 酮对反应时间的影响

由实验结果可以看出，当醛相同时，不同酮所需反应时间的顺序为：环戊酮<丙酮<环己酮。环己酮为稳定的六元环，α-H较难离去，丙酮次之，环戊酮最不稳定，故反应活性最好。 酸用量1.2 mmol[即醛(10 mmol)摩尔当量的十分之一左右]就能保证反应顺利进行，副产物少，易分离提纯。

2.2 缩合反应的条件选择

实验尝试了多种催化剂，结果发现虽然浓硫酸和对甲苯磺酸都能得到相应的产物，但副反应多，提纯困难，产物纯度不够；磷酸体系反应进度很慢，相同条件下催化活性不够，反应时间超过4 d也只有50%的产率；浓盐酸/乙醇体系能很好地合成目标产物，产率及纯度较高，反应时间适中。用过量的酮能使反应能进行得更彻底。浓盐酸滴加速度过快会使酸浓度局部过高，生成深褐色物质，从而影响产品纯度及产率；在冰水浴条件滴加浓盐酸，能使反应热量快速分散。

反应温度控制在25 ℃～30 ℃，产物纯度较高。反应温度过高，虽然能提高反应速度但同时也导致副产物增多，故实验选择在室温条件下避光反应。

合成2时，加水析晶比较困难，应先通过真空干燥除去溶剂或者自然挥发至干，再用水洗涤，去除催化剂及其他水溶性杂质，产率和纯度都能提高。对3和4，以无水乙醇作溶剂，可以直接析出固体，抽滤，滤饼依次用冷乙醇和二次水洗涤，真空干燥；滤液浓缩后加水析出固体，抽滤，滤饼甲醇或乙醇重结晶，两次所得固体纯度一致。

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