小容量注射剂可见异物影响因素分析和处理措施

李晓瑞,刘少琴,马振嗣,薛彦朝,姚道鲁

(石家庄以岭药业股份有限公司,河北 石家庄 050035)

可见异物通常是在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质,其粒径长度通常大于50μ m,可见异物大致分为外源性可见异物和其它可见异物两大类,外源性可见异物包括玻屑、纤毛、色点、色块等多种。其它可见异物包括白点、细小蛋白絮状物或蛋白颗粒、2mm以下的纤维、少量絮状物或蛋白颗粒、微量沉积物、摇而不散的沉淀等;可见异物的存在可造成肌体局部循环障碍,严重者引起组织缺氧而产生水肿和静脉炎等,严重危害人的身体健康,所以《药典》(2010版)再次规范注射剂的可见异物检查方法,由此可知可见异物对小容量注射液生产的重要性。

本文分析小容量注射剂可见异物的产生是从生产过程中安瓿清洗、干燥、药液及过滤系统及灌封、环境、人员等环节中影响可见异物的各种因素,并提出相应的改进措施,希望能在生产中减少产品可见异物,保证注射剂质量,保证人们用药安全。

1 药液配制

1.1 原辅料

配制药液的原辅料必须合格,原辅材料的质量是注射剂生产的基础,级别应符合相应要求,比如注射级或药用级等。另外在生产之前要对原辅料的生产厂家进行供应商审计,确保原辅料符合规定。

1.2 药液输送和过滤系统

过滤系统对注射剂的可见异物起着决定性的作用,我公司的脱碳过滤活性炭选取8～10μ m钛棒,一级精滤采用0.45μ m聚醚砜滤芯,二级终端过滤0.22μ m聚四氟乙烯微孔膜滤芯。生产前后要对终端滤芯进行完整性测试,以确保在生产过程中药液的终端有保障。生产过程中过滤物料时的压力应保持相对稳定,以保证过滤效果的均一。接触药液的管道、容器具使用前要彻底清洗和消毒。更换品种或连续生产3天后要进行管道清场,用碱液进行在线清洗和消毒,一段周期要将管道拆卸进行彻底处理。

1.3 药液pH值

注射剂制备过程中,pH值对药物稳定性起着非常重要的作用。不同品种的注射剂有着不同pH值要求,尤其是中药注射剂,中药的某些有效成分溶解性与溶液的pH值有很大的关系,pH值不适合就会产生沉淀。此外,使用针用碳的注射剂,活性炭在偏酸性的环境中吸附效果好。

2 洗瓶和灌封

2.1 包装材料

小容量注射剂中的可见异物主要是玻屑,而产生玻屑的主要因素就是洗烘灌封的生产设备。笔者单位采用洗烘灌封联动线,洗瓶机采用的是超声波预清洗与水气压力喷射清洗相结合方式。安瓿的清洗是注满水后在水箱中超声波振荡,再插入清洗针头经过循环水、压缩空气、新鲜注射用水冲洗。然后进入灭菌干燥机,经烘箱隧道传到灌封岗位。由于安瓿口径较小,洗瓶机上的喷针位置稍有偏差,就容易戳破瓶口使玻屑掉入瓶内,而破碎安瓿进入隧道烘箱,在网带上移动时,瓶间的机械力挤压又造成更多破损,破瓶率高会产生过多的玻屑,烘箱中的循环热风又能将小玻屑带入洗净的安瓿内,进一步致玻屑产生。在往灌封岗位传送洁净安瓿的过程中,隧道烘箱和灌封机之间有一段距离,安瓿通过螺杆和扇形块的衔接进行传送,运转时稍有差错也容易将安瓿挤破,玻屑掉入安瓿内。灌封过程设备行走梁位置出现偏差时会出现炸瓶,也会产生玻屑。针对上述种种情况,我们采取的措施是:理瓶时先将破瓶挑出;随时调整清洗机与烘箱接口处的安瓿疏密传感器,使安瓿处于疏松状态,发现喷针位置不对应时及时调整,减少洗瓶过程的破碎安瓿的产生;调整洗瓶机速度与网带保持以及灌封机速度,减少隧道烘箱中因瓶多挤瓶和瓶少倒瓶问题的发生;隧道烘箱测定尘埃粒子测定,适当调节进出风的压差,使隧道内的空气保持垂直流向,确保灭菌机内的洁净度,以及安瓿经过灭菌机后的洁净度;定期对设备进行维修保养,减少设备异常而引发的挤瓶问题。

2.2 其他异物

洗烘瓶过程中,可能由于压缩空气或洗瓶水不洁净,或者烘箱隧道的尘埃粒子不合格引入其他可见异物,灌封过程由于灌封枕头的位置不准确而出现碳化,针对种种情况我们要做到:经常清洗洗瓶机水槽,每次生产前要检查洗瓶使用的清洗过程循环水、注射用水可见异物,检查合格才可以使用;使用的压缩空气洁净度要经过洁净度验证。另外,要检查过滤器材的完整性,终端过滤要做完整性测试,避免使用过程出现滤芯的损坏。洗瓶时控制压缩空气和注射用水的压力。要定期清洁网带,定期测隧道烘箱尘埃粒子,测定要符合规定。生产前调整灌封的灌封机针头,调节灌注器给药情况,避免二次给药,减少碳化的发生。

3 生产环境

按GMP的规定,药液配制及洗瓶都必须在10万级洁净区中进行,药液除菌过滤、灌封过程在万级洁净区内进行,灌封和安瓿的干燥是在局部百级的环境中进行生产操作的。生产车间的空气净化系统,尤其是高效过滤器的有效性,如隧道烘箱中高效过滤器的安装、维护和日常检测,百级层流罩都必须有效运行。另外洁净生产区的空气流向应合理,不存在涡流,换气次数及静压差等应符合洁净区的要求。定期测定洁净区的尘埃粒子、沉降菌、浮游菌;每天都关注洁净室的静压差。如有异常,要对空调系统进行维修或清洁。此外生产车间要制定规范的洁净室环境卫生清洁消毒的制度,洁净室的消毒一般采用消毒剂消毒方式和环境臭氧消毒方式。环境清洁和设备清洁所使用的消毒液需过滤后使用,避免带入新的微粒。还有洁净服和清洁卫生也要有规范的消毒方式。

4 人员因素

在影响药品质量的诸多因素中,人的因素永远是第一位的,人体是一个永不休止的污染媒介,特别是在洁净室,人体有一定的发菌量,洁净室内当工作人员穿无菌服时,静止时的发菌量为10～300个/(min/人),一般活动时的发菌量为150～1000个(min/人),快步行走时的发菌量为 900～2500个(min/人);室内空气中的微生物主要附在微粒上和由人体鼻腔与口腔喷出的飞沫中。因此,人是灰尘量和细菌散发量的主要因素,所以要严格控制进入洁净室人员的数量,并关注口罩的使用。另外,人员操作的正确性和熟练程度也和成品可见异物存在相关性。所以严格控制进入洁净室人员的数量,人员洁净服、口罩的穿戴要按规定使用,加强培训使相关人员能够正确熟练地操作,减少人为因素带入微粒。

5 结语

小容量注射剂具有药效迅速、作用可靠可使某些药物发挥定时、定位、定向药效的优点,因而成为医院临床用来抢救及治疗重症患者的常用和必备药品。中国药典(2010年版)对注射剂中可见异物检查提出了更严格的检查要求,目的就是为了保证注射剂的质量和临床使用的有效性和安全性。鉴于注射液可见异物的影响因素在生产的各个环节都有,在实际生产过程中,应根据各个生产企业各个环节的问题具体分析,严格按照符合GMP的标准操作,才能更好地解决可见异物问题,保证药品质量,保证人们的用药安全。