抗组胺药非索非那定的研究进展

杨 云，颜耀东，刘 茵，马长勇（空军航空医学研究所附属医院，北京 100089）

非索非那定（fexofenadine）是新型的第二代抗组胺药，分子式为C32H39NO4，临床使用的是其消旋体盐酸盐。盐酸非索非那定最先于美国上市，商品名Allegra，现已在英国、澳大利亚、瑞典、中国等上市。

1 药理作用

组胺受体可以分为H1、H2、H3、H4受体，均为G蛋白偶联受体，但其编码位点、表达、信号转导及功能各不相同。抗组胺药一般指组胺H1受体阻断剂。非索非那定是高选择性的外周H1受体拮抗剂，通过抑制H1受体调节的组胺效应，影响体内的各种炎症和过敏机制而起效。

除阻断外周H1受体外，非索非那定还具有直接的抗炎活性。非索非那定对TNF-α介导的白细胞介素-8有抑制作用[1]。体内外研究表明其能缓解肥大细胞、嗜碱性白细胞、上皮细胞、嗜酸性白细胞和淋巴细胞介导的炎症反应。非索非那定能够抑制体外培养上皮细胞释放粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和可溶性细胞间黏附分子（ICAM）；可减少上皮细胞及成纤维细胞系ICAM-1表达和减少白细胞介素-6的释放。与其他抗组胺药比较，非索非那定在低、中剂量浓度能更好的抑制辣椒素引起的豚鼠神经性鼻炎。非索非那定适度抑制鼻腔灌洗液白细胞，而对其中的白细胞介素-4没有明显抑制作用，对其中的总蛋白量没有任何影响[2]。非索非那定能够降低间歇性变应性鼻炎患者促炎介质半胱氨酰白三烯（CysLTs）、sICAM和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）水平[3]。

药物代谢动力学研究[4]表明，非索非那定首过效应小，没有活性代谢产物，口服吸收后代谢率约为5%，主要经粪便排泄。其达峰时间为1 ～ 3 h，起效时间为1 ～ 3 h，作用维持时间约为24 h，表观分布容积（Vd）为5.4 ～ 5.9 L·kg-1，终末消除半衰期为11 h，尿排泄率约为11%，粪排泄率约为80%。Vyas FI等[5]研究表明，非索非那定能够长期使用而不出现耐药性，主要以原型排出体外，主要清除途径是胆汁。在成年患者和12岁及12岁以上儿童患者中，非索非那定的每日推荐剂量为120 mg，饭前单剂量服用；5 ～ 11岁的儿童患者，非索非那定的推荐剂量为30 mg，每日两次。

为提高非索非那定的生物利用度，Hun Y等[6]研制了通过鼻内给药的含有聚乙二醇6000或胆酸钠的透明质酸载药微球，经体外实验证实，聚乙二醇6000可以提高非索非那定的释放度，胆酸钠未改变其释放度但增加其对人鼻上皮单层细胞的渗透性；该微球在兔体的生物利用度为48%，而对照组生物利用度为3%。Piao HM等[7]研制了通过鼻内给药的微乳化剂，SD大鼠给予1.0 mg·kg-1时，微乳化剂组的非索非那定能够快速吸收，达峰时间为5 min，而口服给药组（非索非那定的水溶液）达峰时间为60 min；另外，微乳化剂组相对于静脉给药对照组（非索非那定的水溶液）的绝对生物利用度（0 ～ 4 h）约为68%，远高于其口服给药组（6.6%）。

非索非那定用于65岁以上患者时，99%患者的血浆浓度高于年轻人，美国和欧盟均标示此药用于老年患者时，推荐专门照料及剂量监测。由于非索非那定能够增加肾功能低下患者的生物利用度，延长其消除半衰期，在给此类患者应用时，应给予专门照料，美国推荐每次60 mg、每天一次的起始剂量。目前为止，临床尚未发现非索非那定在肝脏疾病患者与健康患者之间的吸收和消除差别，亦未发现性别相关的代谢差异。

2 临床应用

非索非那定可以治疗过敏性鼻炎、皮肤过敏、荨麻疹以及过敏性哮喘等，还可作为治疗感冒的复方制剂的主要成分，缓解鼻塞、打喷嚏、流鼻涕等症状。在美国，非索非那定说明书适应证为缓解成人及2岁以上儿童的季节性变应性鼻炎（SAR）和缓解成人及6个月以上儿童的慢性荨麻疹（CIU）。在欧盟，非索非那定被批准用于缓解成人及青少年SAR和CIU症状和缓解6 ～ 11岁儿童的SAR症状。王瑞琦等[8]针对非索非那定进行了Ⅱ期临床试验研究其治疗SAR和CIU的疗效和安全性，结果显示：非索非那定60 mg，每天2次治疗SAR，疗程14 d，症状积分下降指数（SSRI）为（0.719±0.182），总有效率为85.94%，疗效优于西替利嗪10 mg，每天1次（P ＜ 0.05）。非索非那定60 mg，每天2次治疗CIU，疗程28 d，SSRI为（0.771±0.269），总有效率为80.60%，疗效与西替利嗪10 mg，每天1次比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。

Inui S等[9]研究了非索非那定对斑秃的治疗作用，他们对121例严重的斑秃患者（50%以上头皮脱发）进行至少6个月的回顾性调查，结果显示，在遗传性过敏症斑秃患者，非索非那定组毛发再生平均分为1.333，明显高于对照组（0.471），差异具有统计学意义；在非遗传性过敏性斑秃患者，非索非那定组平均分为1.303，高于其对照组（1.048），差异无统计学意义。

非索非那定联合伪麻黄碱用于季节性过敏性鼻炎疗效好于各自单一用药[10]。曾丽等[11]经过临床随访和观察认为，非索非那定联合氯雷他定治疗慢性荨麻疹的作用好于单独应用其中一种，联合应用疗效好，且起效快。

3 药物相互作用

非索非那定经口服吸收后，大约95%以原型在尿液和粪便中回收[12]。非索非那定经肝脏生物转化的量很少，与经肝脏代谢的其他药物间的不良反应很少。但是，非索非那定的吸收和清除高度依赖转运蛋白，包括磷酸糖蛋白（P-gp）。所以，作为P-gp的强底物，非索非那定的药代动力学很容易受P-gp诱导剂（利福平、卡马西平、圣约翰草）和抑制剂（红霉素、酮康唑、伊曲康唑、槲皮素[13]等）的影响。与卡马西平联合用药时，日本健康志愿者血浆中非索非那定的浓度明显降低，可能是由于卡马西平诱导小肠的P-gp[14]。与红霉素或酮康唑同时服用时，非索非那定血浆浓度增加2 ～ 3倍，但是这种相互作用对ECG的QT间隔不会产生影响，对其他不良反应也没影响。与酮康唑同时服用时，非索非那定的血药浓度增加135%。预先服用伊曲康唑的健康志愿者非索非那定的峰浓度和曲线下面积分别增长了2倍和3倍[15]。利托那韦在第2天和第14天增加非索非那定的AUC分别为2.8倍和1.4倍[16]。口服给药时，人参可以明显降低SD鼠的非索非那定的曲线下面积（AUC0-12）、峰浓度（Cmax）、脑与血浆浓度比（B/P比）；静脉给药途径仅仅降低其B/P比[17]。

血浆中的R-非索非那定最大血药浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）明显高于S-非索非那定[18]，其AUC比值为（1.84±0.26），同时给予P-gp抑制剂伊曲康唑能够明显增加非索非那定两种对映异构体的最大血药浓度和曲线下面积，而且对于S-异构体增加程度要大于R-异构体。非索非那定的立体选择性代谢似乎由P-gp小肠流出活性决定的，P-gp可能具有手性识别能力[19]。

非索非那定是有机阴离子转运蛋白-3（OAT-3）、有机阴离子运输多肽（OATP）-A和OATP-B的底物，OATs和OATPs在肾小管细胞基底细胞膜表达，负责将非索非那定从血液中吸收进入肾小管细胞。丙磺舒是OATs和OATPs的抑制剂。与非索非那定同服时，丙磺舒可明显减少非索非那定的累计尿排泄量，降低机体总清除率和肾清除率，明显增加其AUC[20]。有研究报道，丙磺舒减少非索非那定肾清除率高达63%[21]。

P-gp对非索非那定的亲和力可能是限制非索非那定穿透血脑屏障的因素之一。Zhao R等[22]研究了非索非那定在鼠脑的渗透能力及P-gp流出率。结果显示，P-gp在非索非那定流出鼠的血脑屏障中起决定性作用，影响其在脑组织的含量，并且揭示了P-gp具有时间依赖性。

4 不良反应

第二代抗组胺药引起的主要不良反应包括嗜睡和/或中枢神经系统损伤，头痛，刺激食欲和/或体重增加。Compalati E等[23]分析了2007年以前发表的非索非那定用于治疗过敏性鼻炎的有效性和安全性研究，结果服用非索非那定的2664名患者与服用安慰剂的2662名患者的相关不良反应没有明显差异，表明非索非那定所致不良反应非常小。

非索非那定是第二代抗组胺药特非那定体内的羟酸代谢物，特非那定具有严重的心脏毒副作用，能够阻断心肌钾电流效应而使复极化过度延迟，导致心律失常，而非索非那定对心肌钾离子电流效应无抑制作用。动物实验研究表明，非索非那定对心肌细胞和心脏传导几乎无作用。非索非那定对克隆人心肌钾离子通道的影响是非镇静类抗组胺药中最小的。尚未检测到有统计学意义的校正QT间期延长。无论是单独应用还是联合其他药物使用，都未见严重的心血管事件[24]。另外，因为非索非那定不影响临床相关的胆碱能活性[4]，可能避免传统抗组胺药引起的口干、前列腺肥大的抗胆碱作用。

5 在安全相关作业中的应用

第一代抗组胺药具有严重的中枢神经系统副作用并对H1受体特异性差，不能用于飞行员和机组人员。健康志愿者试验提供了非索非那定不透过血脑屏障的证据：该研究要求志愿者服用放射性的11C-多虑平（具有抗组胺和抗胆碱活性），同时服用抗组胺药，以确定人脑中11C-多虑平分布的中枢H1受体是否能被某一抗组胺药改变，结果显示，360 mg的非索非那定不能取代中枢H1受体上的放射性多虑平；非索非那定（120 mg）的皮质H1受体占有率为0，而西替利嗪（20 mg）占有率为20% ～ 50%，说明非索非那定具有更高的H1受体特异性，可能是很少影响中枢神经系统活动的原因。

非索非那定能快速有效地缓解过敏性鼻炎的症状，即使在高剂量（690 mg，bid）服用28.5 d产生的镇静作用和损伤效应与对照无差异[25]。多项研究已证实，非索非那定几乎没有镇静作用和意识行为能力的削弱作用[26]，不降低驾驶能力，即使同时服用每千克0.3 g酒精也不影响行为、认知功能[27]。在驾驶能力测试中，应用高于240 mg的推荐剂量非索非那定组与对照组取得了相似的结果；在驾驶中使用手机分散注意力研究中，也获得了相同的结论[28]。

非索非那定在很多国家已经被批准用于治疗从事安全相关作业人员的过敏性鼻炎；英国民用航空委员会建议非索非那定用于飞行员。美国联邦航空管理局（FAA）批准非索非那定在私人医生推荐下可以用于资深飞行员，美国空军和美国海军批准飞行员和海军导航员在适当减轻任务的情况下可以使用非索非那定。