三七总皂苷非注射途径给药剂型的研究进展

韦朝威

（广西宜州市人民医院药剂科，广西 宜州 546300）

三七是五加科植物三七的干燥根，具有活血祛瘀，通脉活络、抑制血小板聚集、增加心脑血流量的功能，三七总皂苷（Panax Notoginseng Saponins，PNS）是其主要活性部位，在血液系统、心血管系统以及抗炎、抗衰老等方面均发挥较强的生理活性，临床广泛用于心脑血管疾病多个环节的治疗[1]。目前，PNS 在临床上的给药途径主要为注射和普通片剂，其中注射剂虽起效快，但有报道部分患者出现过敏反应，且用药的顺应性差[2]，而口服剂型的生物利用度较低，都限制了其临床应用。随着中医药制剂工艺的进一步发展和临床的需求，对PNS剂型的有着更高的要求，现就近年来PNS非注射制剂的发展情况进行综述。

1 口服剂型

研究表明[3]，PNS口服吸收最佳部位为十二指肠，PNS具有典型的高分子化合物性质，容易与消化道中消化液形成黏稠的凝胶层，致使其在消化道中溶解度降低，加之在胃肠道停留时间较长，活性单体易受胃肠道酶、细菌及胃肠pH值影响，药效容易受到较大影响[4]。

1.1 片剂

1.1.1 普通片剂

皂苷类药物极易被胃酸降解，且肠黏膜渗透性较差，口服给药生物利用度相对较低。PNS各组分在体内的消除速率快，半衰期短，患者需要频繁给药才能保持有效的血药浓度，影响患者的依从性。

1.1.2 分散片

分散片[5]又称水分散片，系指遇水可迅速崩解形成均匀黏性混悬液的片剂，是近些年研究较多的一种新型的片剂。常春明[6]认为分散片兼具了口服片剂和口服液体制剂的优点，稳定性好，生物利用度高，不良反应少，而且对生产设备和保存环境无特殊要求。侯安国等[7]以蒸馏水为溶出介质，采用转篮法测定PNS分散片中Rg1、Rb1、R1三者总和的溶出度，并与市售胶囊剂与普通片剂比较。结果： PNS分散片在40min内累积溶出百分率为93.7%，胶囊剂在80min内累积溶出百分率为84.4%，普通片剂在120min内累积溶出百分率为72.3%。提示PNS分散片的溶出较胶囊剂与普通片剂快。

1.1.3 缓释片

缓释剂型可控制药物的释放速率，延长药物作用时间，减少给药次数，并可提高生物利用度，减少不良反应。同时，PNS[8]缓释片没有明显的突释现象，释药速率比较平稳，大概12h可以基本释放完全。冯亮等[9]分析缓释剂型中各成分的生物利用度较普通片的高原因在于缓释片中的药物多释放在小肠中，增加了PNS的吸收；同时，缓释片中的药物释放速率较慢，释放时间长，提高了转运量。但是缓释片与普通片的生物利用度没有显著差异[10]。

1.1.4 口腔崩解片

口腔崩解片[11]是近年来迅速发展的一种新剂型，不需用水或只需少量水，无需咀嚼，药片置于舌面，迅速崩解后借吞咽动作入胃起效。该剂型可方便部分人群用药，如吞咽因难者，不宜喝水或特殊环境下不能得到水的病人用药。但是PNS味苦，对口腔黏膜的刺激性较大，还需要改善不良口感。

另外，咀嚼片剂[12]、口腔黏液缓释片[13]、渗透泵控释片[14]等等其他片剂剂型均利于提高PNS的生物利用度。

1.2 丸剂

与片剂相比较[15]，滴丸剂型服用后起效迅速，生物利用度高，生产设备简单，工艺周期短。而微丸正以独特的优势成为缓控释剂型的发展方向，它扩大了药物与部位的接触面积，又避免了PNS在胃部的降解。

1.3 胶囊剂型

胶囊剂型可以减少胃液对PNS的破坏，同时增加其在肠道的吸收，但是该剂型得反复给药，每日给药量大。微胶囊[16]（microencapsulation）是一种通过成膜物质将囊内空间与囊外空间隔离开来，形成特定几何结构的微型容器，直径一般为 1～1000μm。陆仕华等[17]研究发现，PNS肠溶微囊在人工胃液介质中溶出释放较少，低于10%，而在人工肠液介质中溶出释放完全。从而使患者在服用此药物时避免药物在胃液中溶出，使其顺利进入肠道，发挥药物肠溶的特点，促进药物的吸收，充分发挥药物的疗效。

1.4 微球

PNS在酸性环境中不稳定，以壳聚糖为载体将其制备成微球可有效阻止胃液对皂苷类的破坏，提高药物的生物利用度[18]。且微球剂型外观圆整，包封率高，具有一定的缓释作用，与普通剂型相比，可减少用药频率[19]。吴静澜等[20]发现将 PNS 制成的PNS白蛋白微球，与人体组织的亲和性好，具有润滑椎体，阻隔各种细胞的增生、细胞间质的合成和沉积作用。

2 外用剂型

2.1 贴剂

黄一平等[21]用体外扩散池法对透皮止痛贴进行了透皮吸收实验，以UV 法测定了三七总皂苷的经皮渗透量，结果表明，PNS的累积渗透量 Q 随时间 t 的增加而增加，并与 t1/2有显著线性相关性。

2.2 粉雾剂

郭立玮等[22]制备了一种PNS -丹参酮复合干粉吸入剂，该粉剂有 2种类型，一种是混合型，另一种为包覆型，两种干粉都具有较小的吸湿性。同时，PNS超微粉的水溶性优于原粉，并且更易溶于水，增加了人体的吸收。

2.3 微乳

微乳是由表面活性剂、助表面活性剂、油相和水组成的澄清、稳定、各向同性的热力学稳定分散系统。O/W微乳可通过提高药物的溶解和溶出，以改善药物吸收。白志华等[23]小鼠每日颈背部皮下注射D-半乳糖[1000 mg/（kg•d）]造成小鼠衰老模型，同时背部皮肤涂PNS微乳，发现PNS微乳经皮给药对D-半乳糖所致的衰老模型小鼠皮肤有显著的抗衰作用。

2.4 脂质体

脂质体（hposomes）属新型胶体给药系统，具有良好的生物相容性，不仅可以很好地与皮肤表面接触，而且可以透过表皮层深入到皮肤深层，增加药物在皮肤局部的积累，发挥缓释作用。PNS制备成复方脂质体凝胶剂，能够增加药物的皮肤滞留量，提高药物在皮肤局部的生物利用度[24]。沈央等[25]认为PNS脂质体具有良好的生理适应性，对实验性心肌梗死和脑缺血-再灌注损伤均有较好的保护作用。

3 鼻腔给药

有研究发现[26]，鼻腔给药有利于药物分子向黏膜表面扩散，且凝胶剂与溶液剂、干粉剂相比，应该是生物利用度最高的一种剂型。吴云娟等发现[27]，PNS混悬液鼻腔给药后，Rg1在大鼠体内的过程符合二室模型，其绝对生物利用度为103.56%；对大鼠急性缺血性心肌梗死及沙鼠脑缺血再灌注所引起的脑水肿和脑卒中症状均具有明显的缓解作用，且呈剂量依赖性。

综上所述，通过采用制剂新技术，如微球、微囊、脂质体、纳米粒、微乳、固体分散体、包合物和缓控释制剂等，可以改善PNS有效组分的理化性质及生物学特性，增加了有效组分在胃肠道内的稳定性、增强吸收、提高药物的生物利用度，延长作用时间，实现药物体内靶向定位等特点，应用前景广阔。

[1]王春芹,蔡中琴,张兆敏.络泰粉针及血塞通注射液的临床应用研究[J].上海中医药杂志,2002,36(10):48-49.

[2]赖玲,刘华刚,文丽,等.三七总皂苷肠溶微丸的体内外相关性[J].中国实验方剂学杂志,2011,17(24):97-100.

[3]许清芳.三七总皂苷高生物利用度制剂的研究[D].上海: 复旦大学,2003.

[4]金杨,王燕,鲍家科.三七总皂苷滴丸制备工艺研究[J].大理学院学报,2010,9(8):3-5.

[5]刘郁,全红梅,刘连新.中药分散片及工艺研究进展[J].时珍国医国药,2005,16(6):538.

[6]常春明.三七总皂苷分散片的研究[J].中国医院用药评价与分析,2009,9(4):291-293.

[7]侯安国,康绍建,陈凌云,等.三七总皂苷分散片溶出度考察[J].云南中药杂志,2007,28(5):35-36.

[8]彭芝萍,胡熙曦,林宁.三七总皂苷缓释片的制备工艺研究[J].湖北中医杂志,2011,33(11):62-64.

[9]冯亮,蒋学华,王陵.三七总皂苷缓释片的释放性能及体内外相关性研究[J].中国药业,2009,18(21):18-20.

[10]冯亮.三七总皂苷吸收机理及其缓释制剂的研究[D].成都:四川大学,2006.

[11]郭忠斌,刁红星,张志豪,等.三七总皂苷口腔崩解片质量标准研究[J].中国医药导报,2007,4(28):89-91.

[12]周在富,李静,田雪玲.一种掩味组合物及其在血塞通咀嚼片中的应用[P].中国专利: 200910191286.5.

[13]梁宇,韩吉,冯婉玉.三七总皂苷口腔粘附缓释片的制备工艺研究[J].山西医药杂志,2011,40(2):197-198.

[14]段洪云,张胜,朱鹏飞,等.三七总皂苷渗透泵控释片的研制[J].中国实验方剂学杂志,2010,16(6):6-9.

[15]王燕,金杨,鲍家科.复方岩白菜素滴丸制备工艺研究[J].大理学院学报,2010,9(2):11-13.

[16]Krober H,Teipel U.Microencapsulation of particles using supercriti cal carbon dioxide [J].Chem Engineering Processing,2005,44(2):215.

[17]陆仕华,刘华刚,赖玲,等.三七总皂苷肠溶微囊的制备及体外释放度[J].中国实验方剂学杂志,2011,17(14):11-14.

[18]王家远,杨 波,赵榆林,等.壳聚糖三七总皂苷缓释微囊的制备及体外溶出研究[J].中国药业,2006,15( 17): 28-29.

[19]赵国巍,廖正根,陈绪龙,等.喷雾干燥法制备三七皂苷缓释微球[J].华西药学杂志,2010,25( 6): 676-678.

[20]吴静澜,陈红汝,陈白霜,等.三七总皂苷白蛋白微球的制备工艺[J].中国实验方剂学杂志,2011,17(19):17-20.

[21]黄一平,贾晓斌,陆步实,等.透皮止痛贴体外透皮吸收实验研究[J].现代中药研究与实践,2003,17(5):37-38.

[22]郭立玮,付廷明,朱华旭.三七总皂苷-丹参酮复合干粉吸入剂及其制备方法[P].中国专利: 200910034725.1.

[23]白志华,方晓玲.三七总皂苷微乳对小鼠模型的抗皮肤衰老作用[J].中国临床药学杂志,2007,16(4):221-223.

[24]徐白,沈蕴琪,方晓玲,等.三七总皂昔复方脂质体凝胶剂的制备及皮肤给药研究[J].中国临床药学杂志,2007,16(3):144-148.

[25]沈央,方晓玲.三七总皂苷脂质体的生理适应性及其对心脑血管的保护作用[ J].中国临床药学杂志,2004,13 (5):269-273.

[26]许清芳,方晓玲,陈道峰,等.三七总皂苷鼻腔用制剂的研究[J].药学学报,2003,38(11):859-862.

[27]吴云娟,朱晓艺,沙先谊,等.三七总皂苷鼻腔给药的药代动力学与药效学[J].药学学报,2005,40(4):377-381.