临床药师对1例颅脑外伤并发癫痫患者的用药分析

林玉仙，熊建华，周曙华，陈媛媛（温州市第三人民医院药剂科，浙江温州 325000）

外伤后癫痫是颅脑外伤后严重并发症之一，可危及生命，需及时诊断救治。据国外文献报道，外伤后癫痫根据受伤后的时间、年龄、严重程度不同，其发生率为4.4%～53.0%[1]，严重威胁着人类的健康和生命。当前，外伤后癫痫已引起医学界高度关注，临床上针对该疾病主要采取药物治疗。笔者对我院1例颅脑外伤并发癫痫的病例用药进行分析，旨在为临床医师对癫痫患者合理用药提供参考。

1 病例摘要

患者，男性，58岁，因“摔倒致头部受伤神志不清7 h”于2010年11月20日入院。否认既往有高血压、糖尿病、肺结核、肝炎等病史。查体：血压（BP）220/113 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa），脉搏（P）101次/min，自主呼吸稍差，气管插管给氧下氧饱和度基本正常，神志昏迷，格拉斯哥昏迷评分（GCS）计5分，两侧眼球固定，左侧瞳孔直径约4 mm，右侧瞳孔直径5 mm，对光反射均消失，颈抗，四肢未见明显自主活动，两侧病理征未引出，心肺听诊（－），腹软。辅助检查：头颅CT示右侧额颞顶枕部硬膜下血肿；右侧额颞叶脑内血肿；蛛网膜下腔出血；头皮血肿。初步诊断：闭合性颅脑损伤（特重型）；右侧额颞顶枕部硬膜下血肿；右侧额颞叶脑内血肿；蛛网膜下腔出血；头皮血肿。行“开颅血肿清除+去骨板减压术”，并予以抗感染和抗癫痫药等对症治疗。

2 病程进展及用药情况

患者于2010年11月20日急诊在全身麻醉下行“右额颞顶开颅血肿清除+去骨板减压术”，手术顺利，转入重症监护室，昏迷状态。术后予抗菌药抗感染及护脑、脱水、抑酸、醒脑治疗。头孢硫脒钠2.0 g，q8h，静脉滴注抗炎治疗；尼莫地平片60 mg，tid，鼻饲改善脑血管痉挛。实验室结果：白细胞计数（WBC）13.6×109·L－1，中性粒细胞百分率（N%）：91.4%，淋巴细胞百分比（LY%）：5.7%，血红蛋白（Hbg）111 g·L－1，总胆红素（TB）30.6 μmol·L－1，丙氨酸氨基转移酶（ALT）30 U·L－1，天冬酸氨基转移酶（AST）52 U·L－1。

2010年11年22 日，转入脑外科，继续护脑、脱水、抑酸、醒脑治疗，复查血常规白细胞及中性粒细胞绝对值升高，实验室检查：WBC 10.7×109·L－1，N%72.5%，LY%18.3%，Hbg 79 g·L－1，ALT 37 U·L－1，AST 111 U·L－1。患者下颌出现抽搐现象，持续约1 min左右。予丙戊酸钠400 mg，q8h，微泵维持，癫痫症状好转；同时，停头孢硫脒静脉滴注，予头孢替唑钠2.0 g，bid，左氧氟沙星氯化钠0.2 g，bid，静脉滴注。

2010年11月26 日患者出现面部肌肉、左上下肢抽搐，牙关紧闭，呈阵发性。体温38.2℃，咳嗽，咳痰。实验室检查：WBC 12.1×109·L－1，N%73.7%，LY%15.5%，Hbg 71 g·L－1，ALT 83 U·L－1，AST 113 U·L－1。痰培养示大肠埃希菌3+，药敏结果示阿米卡星（－），美罗培南（－），亚胺培南（－），左氧氟沙星（－），超广谱β-内酰胺酶（－），哌拉西林/他唑巴坦（－）。遂停头孢替唑钠，予比阿培南0.3 g，q8h，静脉滴注加强抗炎治疗，异丙托溴铵雾化吸入治疗，丙戊酸钠改为400 mg，q6h，静脉泵入，苯巴比妥钠0.1 g，q8h，肌肉注射。

2010年11月28 日，结合药敏结果，临床药师建议，停用比阿培南，换用哌拉西林/他唑巴坦静脉滴注抗感染治疗。

2010年11月29 日患者无四肢抽搐，体温38.4℃，咳嗽，咳痰。实验室检查：WBC 13.4×109·L－1，N%77.6%，LY%12.4%，Hbg 96 g·L－1，ALT 54 U·L－1，AST 68 U·L－1。痰细菌培养：大肠埃希菌1+。停用比阿培南，改哌拉西林/三唑巴坦钠4.5 g，q8h，静脉滴注，左氧氟沙星0.2 g，bid，静脉滴注；同时停用苯巴比妥钠。

2010年12月2 日患者体温偏高，39.0℃，咳嗽，咳痰较前好转。实验室检查：WBC 17.3×109·L－1，N%83.2%，LY%10.7%，Hbg 90 g·L－1，ALT 39 U·L－1，AST 48 U·L－1。改丙戊酸钠400 mg，q8h，静脉泵入。

2010年12月8 日患者有发热，体温38.0℃，咳嗽、咳痰较前明显好转。实验室检查：WBC 9.0×109·L－1，N%79.9%，LY%12.4%，Hbg 99 g·L－1，ALT 36 U·L－1，AST 29 U·L－1。痰培养均为正常菌群生长。改丙戊酸钠注射剂400 mg，qd，静脉泵入，丙戊酸钠缓释片500 mg，bid口服；停用左氧氟沙星氯化钠及哌拉西林/三唑巴坦钠。

继续予单唾液酸四己糖神经节苷脂钠盐、丹参酮ⅡA磺酸钠护脑、醒脑，氨溴索促痰排出，丙戊酸钠缓释片口服预防癫痫，肠内营养液支持。同时行痰培养和复查血常规及生化。

3 用药分析

3.1 抗癫痫用药分析

据统计分析[2]，颅脑损伤后第1天是癫痫发作高风险期，约有1/3患者第1次发作发生在伤后1 h内；另外第1天是发作高风险期，约有1/3患者在第1天内稍晚时间发作。颅脑损伤后并发癫痫是在原发脑部损伤的基础上可进一步损害脑组织病理及改变神经生化物质，需要及时有效控制发作状态，若处理不佳，可导致永久性脑损害，甚至死亡。因此，首先必须予以抗癫痫药控制癫痫持续状态。住院期间，患者主要采用丙戊酸钠控制癫痫症状。该药最常见的不良反应为肝功能异常，用药6个月，肝酶活性暂时性升高的比例高达40%，导致肝功能衰竭的发生率约占1/10000[3，4]。该患者每日最高剂量达2400 mg，治疗初期未作血药浓度监测，而是参照患者的病情调整用药剂量，以致出现肝脏受损。因此，在治疗期间，医师需定期监测丙戊酸钠血药浓度，参照生理生化指标，调整用药剂量，减少不良反应发生。

若单一抗癫痫药长期使用后，不能控制癫痫发作，可联合用药。本例患者采用联合抗癫痫的药物有丙戊酸钠与苯巴比妥。据马丁代尔药典记载[5]，苯巴比妥与抗癫痫药合用发生最显著的药物相互作用是丙戊酸盐，丙戊酸盐可将血浆苯巴比妥浓度升高17%～48%，这主要是由于丙戊酸盐可抑制苯巴比妥代谢，导致清除率降低。尽管2种抗癫痫药合用后可增加抗癫痫效果，但也增加不良反应发生率。因此，针对本患者高剂量使用丙戊酸钠，又联合使用苯巴比妥药，需要密切监测各自的血药浓度，维持在治疗范围之内。

3.2 抗感染用药分析

对于颅脑外伤后癫痫的患者，抗感染药应用是颅脑外伤救治中的重要措施。患者入院开始先经验性给予头孢硫脒，待痰培养及药敏结果后改换头孢替唑钠、左氧氟沙星氯化钠，根据患者体温高热、感染加重，改换成比阿培南治疗效果不佳，之后又换用哌拉西林/三唑巴坦钠抗感染效果显著。

3.2.1 碳青霉烯类药。比阿培南为新型碳青霉烯类抗生素，对革兰阳性、革兰阴性的需氧和厌氧菌包括产生β-内酰胺酶的菌株，均具有广谱杀菌活性。而碳青霉烯类属于非典型β-内酰胺类抗生素。患者痰细菌培养“大肠埃希菌”，药敏结果对超广谱β-内酰胺酶、亚胺培南、美罗培南敏感。据研究显示[6，7]，碳青霉烯类是所有被测抗微生物药中对大肠埃希菌作用最强的抗生素。其中大肠埃希菌对亚胺培南、美罗培南和厄他培南等3种碳青霉烯类抗生素的耐药率均小于1%，对头孢哌酮/舒巴坦钠和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率低于6%。因此，碳青霉烯类药是治疗大肠埃希菌的最佳药物，β-内酰胺类+酶抑制剂复合物对大肠埃希菌也有较好的效果。

根据药敏试验结果可选择碳青霉烯类药，但是考虑到是癫痫患者，选用碳青霉烯类药是不适宜的。主要原因是碳青霉烯类药可致癫痫发作等神经毒性严重不良反应。由于碳青霉烯类阻止γ-氨基丁酸（GABA）与受体的结合，从而干扰GABA的神经抑制作用，改变神经突触兴奋性和抑制性的平衡，可导致癫痫发生的危险性增高[8～11]。由于患者术后以丙戊酸钠预防癫痫发作，而比阿培南说明书中也明确提出比阿培南对正在服用丙戊酸钠类药的患者禁用（其主要原因为比阿培南可导致丙戊酸钠血药浓度降低，有可能使癫痫复发），因此，建议改用β-内酰胺酶抑制剂复合物抗感染如哌拉西林/他唑巴坦钠等治疗。此外，当有癫痫症状的患者需要碳青霉烯类药抗感染治疗时，可选择其他抗癫痫药，如卡马西平，必要时可选择苯巴比妥或地西泮注射液。

3.2.2 喹诺酮类药。左氧氟沙星为喹诺酮类广谱抗菌药物，具有较强杀菌作用，对革兰阳性、阴性菌都具有较好的抗菌活性，对多数肠杆科细菌有较强的抗菌活性。但是该品对大肠埃希菌效果较差。文献报道[12]，近年来大肠埃希菌对左氧氟沙星的耐药率已经大于50%。

此外，喹诺酮类药可引起癫痫发作，其发生率为2/100万[13]。其主要机制是喹诺酮类药脂溶性较高，较易透过血脑屏障进入脑组织，可阻断中枢神经系统抑制介质GABA和受体激动剂毒蝇醇的结合，使中枢神经系统兴奋性增高，导致某些中枢神经系统反应和精神症状[14]，从而出现抽搐或者癫痫症状加重。国内文献多次报道[15～18]，患者有肺部感染，既往无中枢神经系统疾病和癫痫病史，应用喹诺酮类药抗感染后，出现癫痫症状，停药后无再次发生。提示对于有癫痫病史的患者，均应谨慎使用喹诺酮类药。

3.3 脑细胞保护用药分析

为了改善颅脑创伤患者的预后、降低死亡率、减少致残率，早期应用脑细胞保护药，如纳洛酮、神经节苷脂（GM1）、胞磷胆碱、尼莫地平、三磷酸腺苷（ATP）、维生素C、维生素E类等。纳洛酮为阿片受体特异拮抗药，易透过血脑屏障，能有效地从分子水平调节重型颅脑损伤患者的病理紊乱，减轻外伤性炎性反应，减轻脑缺血缺氧，调节神经递质分泌，起保护神经元的作用，促进神经功能恢复；其疗效好，不良反应少，能有效降低重型颅脑损伤病死率，减少并发症发生[19]。此外，颅脑损伤后红细胞外渗，溶解和含铁血黄素沉积于神经纤维网，造成氧、羟自由基及过氧化氢的形成，进一步造成细胞膜的过氧化损伤，导致去极化[20]。这可造成神经细胞结构和功能上的损伤。而抗氧化剂如维生素C、维生素E等具有较强的抗氧化作用，能保护脑细胞。此外，维生素E与辅酶Q10联合应用可防止丙戊酸钠的代谢产物对肝脏的过氧化损伤[21]。因此，根据病情，建议临床加用抗氧化剂维生素C、维生素E等辅助治疗。

4 讨论

通过仔细分析讨论该病例，可知临床药师参与临床药学服务起到了一定的作用，具体表现在以下几方面。一方面，协助医师合理用药：重视与医师、护士、患者的交流，参与用药建议，促进合理用药并提供药学信息服务。另一方面，实施重点药物监控和评价：对重点抗生素实施动态监控，对在体内个体差异较大的药物实现血药浓度监测，改进医师用药行为。临床药师必须不断更新自身的专业知识，并在临床实践中积累经验，药学服务工作才能更加完善。

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