脑心清片对麻醉开胸犬血流动力学的影响

臧忠良，覃仁安，王德勤，李楚源，赵专友

(1广州白云山和记黄埔中药有限公司，广州510515; 2天津药物研究院新药评价中心)

高脂血症及血液高凝状态是心血管疾病的危险因素，所致心血管疾病的病死率占全世界死亡病因的50%以上，而且随着人们生活水平的提高，饮食结构不合理，高脂肪、高热量饮食的过多摄入，其发病率逐年增加。既往实验和临床研究证实:脑心清片能减轻前脑缺血再灌流引起的大鼠脑海马CAI区神经细胞损伤，提高其活锥体细胞密度，改善缺血损伤动物整体状况，对大鼠急性前脑缺血再灌注损伤有保护作用［1，2］。为进一步探索脑心清片对心脑血管血液的影响，2010年5月～2011年3月，本文采用实验动物模型评价脑心清片对麻醉开胸犬血流动力学的影响，以期为临床运用提供科学依据。

1 材料与方法

1.1 药品与试剂 受试药:脑心清片，广州白云山和记黄埔中药有限公司提供，批号A9A001。为棕褐色颗粒，每克颗粒含0.125 g干膏，相当于生药31.25 g。临用时以 0.5%的羧甲基纤维素钠(CMC)配制成不同浓度的药液供动物灌胃给药用。复方丹参滴丸(CSDP):天津天士力药业股份有限公司生产，批号20080607，每丸重27 mg。临用时将滴丸研碎，按动物体质量称取药物，以0.5%CMC-Na配制成21 mg/mL的药液供犬十二指肠给药。

1.2 动物 成年Beagle犬:安徽省阜阳市维光实验动物中心提供，许可证号SCXK(皖)06-001号，饲养在由中央空调系统调控的2.5 m×1.5 m的单间饲养室内，室温(26±2)℃，观察2周以上备用。

1.3 仪器 RM-6300型八导生理记录仪，日本光电公司产品。MFV-3200型电磁血液流量计，日本光电公司产品。SC-5型人工电动呼吸机，上海医疗器械股份有限公司产品。

1.4 实验方法 成年健康Beagle犬，体质量8～11 (9.4±0.9)kg，雌雄兼用。静脉注射3%戊巴比妥钠30 mg/kg麻醉。气管插管接SC-5型电动呼吸机行人工正压呼吸。左侧第Ⅳ肋间开胸，暴露心脏，分离主动脉根部，卡上直径12或14 mm(FC-120/ 140T)的血液流量计探头，经MFV-3200型电磁血液流量计测定主动脉血流量，以此代表心输出量(CO);分离冠状动脉左旋支，卡上直径2或2.5 mm (FC-020/025T)的血液流量计探头，经MFV-3200型电磁血液流量计测定冠状动脉血流量;心尖部插入充满肝素生理盐水的聚乙烯导管至左心室，经TP-400T型压力换能器接AP-641G血压放大器测量左室内压(LVSP);分离股动脉，插入充满肝素生理盐水的聚乙烯导管至腹主动脉，经TP-400T型压力换能器接AP-641G血压放大器测定收缩压(SBP)、舒张压(DBP);四肢皮下插入针状电极，经AC-601G心电放大器测量标准Ⅱ导联心电图。另行股静脉插管，静脉输注0.9%NaCl;剖腹，十二指肠插管，供给药用。上述模拟信号同步输入RM-6300型八导生理记录仪，经MP-100系统采集、转换为数字信号存储于电脑中，以AcqKnowledge v.3.5.7软件测量左室舒张末期压(EDP)和LVSP最大上升和下降速率(±LVdp/dtmax)，并对全部数据进行分析处理。

手术完毕待各项指标稳定后记录药前值，然后十二指肠给药。实验分6组，每组6只犬。假手术组和模型对照组十二指肠给予0.5%CMC-Na;受试药A、B、C组分别十二指肠给予脑心清，剂量分别为2、4、8 g(生药)/kg，按体表面积计算，分别相当于临床用量的0.49、0.98、1.96倍，阳性对照组灌胃给予CSDP，剂量为21 mg/kg，相当于临床用量的0.98倍，给药体积为1 mL/kg。记录给药后15、30、45、60、90、120 min上述诸项指标。实验结束后放血处死动物，剪下心脏并称重，以1/3心脏重量作为左旋支引流区，计算每百克心肌的血流量(CF)，并按公式计算冠脉阻力(CR)、心脏指数(CI)、左室做功(LVW)、总外周阻力(TPR)。

1.5 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件，实验数据计量资料以±s表示，用t检验比较给药组与对照组均数差异的显著性;计数资料行χ2检验，以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对血压、心率的影响 见表1。

表1 十二指肠给予脑心清片对麻醉开胸犬血压、心率的影响(mmHg，±s，n=6)

表1 十二指肠给予脑心清片对麻醉开胸犬血压、心率的影响(mmHg，±s，n=6)

组别 给药前给药后15 min 30 min 45 min 60 min 90 min 120 min模型对照组SAP 74±17 75±17 74±16 76±17 79±20 75±17 79±20 DAP 40±8 39±8 39±7 40±8 41±8 39±8 40±10 MAP 51±11 51±11 50±10 52±11 53±13 51±11 53±14 HR(次/min) 130±20 130±19 130±20 131±20 133±20 128±16 128±16受试药A组SAP 87±17 83±17 86±18 86±20 86±17 87±15 85±15 DAP 52±11 48±8 50±9 50±10 49±9 50±8 48±8 MAP 65±13 62±12 64±13 65±14 63±12 64±11 62±11 HR(次/min) 152±30 152±30 150±29 152±29 151±31 150±30 151±32受试药B组SAP 77±13 78±13 77±14 75±13 77±14 78±13 77±13 DAP 47±12 47±9 46±11 45±10 45±12 46±11 46±11 MAP 59±13 60±11 59±13 57±13 58±13 59±12 59±12 HR(次/min) 157±21 157±23 152±23 153±23 152±25 151±27 148±22受试药C组SAP 72±3 74±4 71±4 71±5 73±4 72±5 73±5

续表

2.2 对左心室功能的影响 见表2。

表2 十二指肠给予脑心清片对麻醉开胸犬左心室功能的影响(±s，n=6)

表2 十二指肠给予脑心清片对麻醉开胸犬左心室功能的影响(±s，n=6)

注:与同组给药前比较，*P＜0.05

组别 给药前给药后15 min 30 min 45 min 60 min 90 min 120 min模型对照组LVSP(mmHg) 95±14 96±15 97±15 96±11 99±16 93±16 99±15 EDP(mmHg) 1.6±3.4 1.7±3.6 2.2±3.3 2.2±3.4 2.7±3.6* 2.2±4.6 2.1±3.9 LVW(kg·m/min) 0.71±0.29 0.69±0.26 0.69±0.27 0.73±0.26 0.78±0.32 0.75±0.37 0.79±0.38 +LVdp/dt(mmHg/s) 1 739±195 1 766±229 1 763±240 1 797±315 1 840±408 1 693±178 1 792±257－LVdp/dt(mmHg/s) －806±204 －824±202 －822±221 －860±200 －860±294 －841±354 －874±297受试药A组LVSP(mmHg) 111±16 106±18 108±22 110±21 107±18 110±13 109±14 EDP(mmHg) 2.5±3.5 1.7±3.6 2.3±3.2 1.6±3.9 2.0±2.8 2.3±3.5 2.4±3.3 LVW(kg·m/min) 0.99±0.31 0.96±0.36 0.95±0.36 0.98±0.35 0.93±0.35 0.98±0.34 0.95±0.39 +LVdp/dt(mmHg/s) 2 031±426 1 920±374 1 921±428 1 944±454 1 902±400 1 949±435 1 894±424－LVdp/dt(mmHg/s) －1 219±275 －1 127±149 －1 108±180 －1 113±200 －1 118±232 －1 153±238 －1 141±260受试药B组LVSP(mmHg) 104±22 102±24 100±23 100±22 100±24 103±24 100±22* EDP(mmHg) 2.0±2.0 1.1±2.0 1.4±2.4 1.5±2.0 1.0±1.5 0.7±2.9 0.9±2.9 LVW(kg·m/min) 0.96±0.35 0.97±0.33 0.92±0.36 0.94±0.37 0.95±0.39 0.97±0.39 0.97±0.38 +LVdp/dt(mmHg/s) 2 098±525 2 046±522 1 942±497 2 047±561 1 969±466 2 030±482 1 949±461－LVdp/dt(mmHg/s) －1 192±186 －1 252±179 －1 134±300 －1 192±243 －1 155±256 －1 177±163 －1 113±158受试药C组LVSP(mmHg) 91±15 93±12 91±14 93±14 93±12 93±11 96±16 EDP(mmHg) 1.3±4.0 1.7±2.7 1.0±2.5 1.5±2.3 1.3±2.9 2.0±4.0 1.6±3.4 LVW(kg·m/min) 0.75±0.15 0.83±0.21 0.78±0.21 0.75±0.19 0.76±0.19 0.77±0.23 0.77±0.23 +LVdp/dt(mmHg/s) 1 578±159 1 621±213 1 565±177 1 587±206 1 599±228 1 587±237 1 581±216－LVdp/dt(mmHg/s) －967±78 －1 036±158 －1 002±138 －1 018±162 －1 008±210 －1 030±198 －1 049±180阳性对照组LVSP(mmHg) 98±12 95±11 99±13 94±13 94±15 96±10 99±14 EDP(mmHg) 0.0±3.6 1.0±3.4 0.3±3.2 0.5±2.0 0.7±3.4 －0.3±1.8 0.8±2.5 LVW(kg·m/min) 0.74±0.22 0.70±0.23 0.71±0.19 0.70±0.24 0.69±0.26 0.73±0.26 0.71±0.24 +LVdp/dt(mmHg/s) 2 088±330 1 986±230 2 070±359 1 988±316 1 947±301 2 012±300 1 964±374－LVdp/dt(mmHg/s) －1 040±349 －919±216 －991±313 －937±286 －890±208 －973±194 －976±214

2.3 对心脏泵血功能及TPR的影响 见表3。

表3 脑心清片对麻醉开胸犬心脏泵血功能及TPR的影响(±s，n=6)

表3 脑心清片对麻醉开胸犬心脏泵血功能及TPR的影响(±s，n=6)

组别 给药前给药后15 min 30 min 45 min 60 min 90 min 120 min模型对照组CO(L/min) 1.04±0.24 1.03±0.20 1.04±0.22 1.08±0.16 1.09±0.17 1.11±0.26 1.11±0.22 CI(L/min/m2) 2.16±0.47 2.14±0.41 2.15±0.41 2.25±0.29 2.26±0.27 2.29±0.46 2.30±0.39 TPR(dyn·s/cm5) 4 033±842 3 994±823 3 936±588 3 823±663 3 899±531 3 710±532 3 837±633受试药A组CO(L/min) 1.14±0.17 1.15±0.20 1.11±0.21 1.14±0.19 1.11±0.25 1.14±0.21 1.13±0.27 CI(L/min/m2) 2.24±0.38 2.25±0.40 2.18±0.45 2.23±0.42 2.18±0.53 2.24±0.44 2.23±0.55 TPR(dyn·s/cm5) 4 594±933 4 332±549 4 746±1 263 4 601±997 4 658±1 121 4 561±784 4 498±833

续表

2.4 对CF及CR的影响 见表4。

表4 十二指肠给予脑心清片对麻醉开胸犬冠脉循环的影响(±s，n=6)

表4 十二指肠给予脑心清片对麻醉开胸犬冠脉循环的影响(±s，n=6)

注:与同组给药前比较，*P＜0.05

组别 给药前给药后15 min 30 min 45 min 60 min 90 min 120 min模型对照组CF(mL/min/100 g) 42.6±13.1 43.9±14.3 42.9±14.1 47.2±17.1 45.8±13.1 44.7±13.2 42.9±13.7 CR(mmHg/mL/min/100 g) 1.30±0.42 1.25±0.42 1.29±0.47 1.22±0.47 1.23±0.34 1.22±0.41 1.33±0.43受试药A组CF(mL/min/100 g) 46.6±12.6 48.4±13.6 46.0±11.3 46.2±12.7 43.7±11.7 46.5±10.9 44.2±11.8 CR(mmHg/mL/min/100 g) 1.42±0.15 1.33±0.29 1.41±0.12 1.42±0.15 1.47±0.18 1.40±0.12 1.46±0.26受试药B组CF(mL/min/100 g) 50.4±15.1 50.7±15.8 49.0±15.7 50.0±16.5 49.3±18.9 49.9±16.7 48.4±15.5 CR(mmHg/mL/min/100 g) 1.23±0.33 1.24±0.32 1.27±0.36 1.23±0.38 1.30±0.51 1.29±0.47 1.33±0.48受试药C组CF(mL/min/100 g) 38.4±4.7 37.2±5.5 37.9±5.5 38.5±8.8 39.1±10.1 37.9±9.3 37.0±6.4 CR(mmHg/mL/min/100 g) 1.46±0.22 1.52±0.32 1.41±0.20 1.44±0.35 1.45±0.37 1.50±0.41 1.49±0.25阳性对照组CF(mL/min/100 g) 52.1±14.6 53.8±12.8 55.1±16.9 52.1±9.9 50.2±12.4 53.4±7.8 50.4±11.8 CR(mmHg/mL/min/100 g) 1.15±0.30 1.02±0.22* 1.03±0.26 1.05±0.22 1.11±0.27 1.07±0.32 1.15±0.37

3 讨论

脑心清片主含黄酮和酚酸类活性成分，如槲皮素、异槲皮甙、山萘酚等。这类成分有抗氧化、清除自由基、保护神经细胞损伤、调节细胞凋亡等作用，可以从抗缺氧缺血、抗氧化应激和抗兴奋性毒性、上调抗氧化基因bcl-2表达、改善神经细胞氧化还原状态、激活L型钙通道和抑制淋巴细胞与神经细胞的黏附等方面来发挥其抗脑缺血损伤和神经保护作用［2～5］。本文进一步探讨脑心清片对心肌缺血血流动力学的影响。

心肌缺血缺氧状态主要是由于冠状动脉供血不足或心肌耗氧量增加而引起，临床缺血性心脏病发作时，常是上述两种原因综合作用的结果。因此增加冠脉血流量或降低心肌耗氧量均能改善心肌缺血缺氧状态。心肌缺血往往伴随心脏血流动力学改变，大部分治疗缺血性心脏病的有效药物均可通过明显改善血流动力学而发挥作用。本实验观察脑心清片对正常麻醉开胸犬血流动力学及心肌耗氧量等作用的结果表明:与对照组相比，十二指肠给予较低浓度脑心清对麻醉开胸犬血流动力学各项指标:CR、TPR、CI等参数无明显影响，而给予较高浓度(8 g生药/kg)脑心清片有降低系统血压的趋势，并降低TPR。说明脑心清能明显改善心肌缺血后心脏血液流变学，其抗心肌缺血作用可能主要与其降低TPR等有关。

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