白细胞介素-17、单核细胞CD36和Th1细胞因子与冠状动脉粥样硬化关联研究的新进展

董耀辉，胡 钢

(长江大学荆州临床医学院 荆州市中心医院心血管内科，湖北 荆州 434020)

白细胞介素-17、单核细胞CD36和Th1细胞因子与冠状动脉粥样硬化关联研究的新进展

董耀辉，胡 钢

(长江大学荆州临床医学院 荆州市中心医院心血管内科，湖北 荆州 434020)

IL-17、单核细胞CD36和TNF-α是一些具有多种生物学效应的细胞因子，在冠状动脉粥样硬化中发挥着重要作用，是冠状动脉事件重要的预测因子。综述了IL-17、单核细胞CD36和TNF-α在冠状动脉粥样硬化中的作用的研究进展。

冠心病；白细胞介素-17；单核细胞CD36；Th1细胞因子

冠心病(Coronary Heart Disease，CHD)是指冠状动脉发生粥样硬化，使血管腔狭窄或阻塞，和(或)冠状动脉发生痉挛，引起心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏疾病，是世界范围内危害人类健康的重大疾病之一。心血管疾病已经成为发达国家首要的死亡原因，而且正快速成为发展中国家的第一杀手[1]。冠状动脉粥样硬化是引起冠心病的主要病因，以血管平滑肌细胞增生和血脂沉积,进而形成粥样斑块为特征。动脉粥样硬化同时也是一种慢性炎症性疾病，炎症反应参与在动脉粥样硬化发生及发展的各个阶段之中[2]。白细胞介素-17 (Interleukin-17，IL-17)、单核细胞CD36和Th1细胞因子在动脉粥样硬化的炎症过程中起着重要作用。临床研究证明，IL-17、单核细胞CD36是反映动脉粥样硬化演进的重要标志物，且对远期心血管事件具有重要的预测价值。IL-17、单核细胞CD36和Th1细胞因子介导的炎症反应与冠状动脉粥样硬化的关系已成为近年来研究的热点。

1 IL-17及IL-17受体的基本结构

IL-17是在激活的T细胞杂交瘤中首次被发现的，与其相关的蛋白被统一命名为IL-17。而人的IL-17则是由155个氨基酸组成的分子量约为15～22KD的同型二聚体，其N端为信号多肽。IL-17的结构非常特别，与已知的其它IL和已知的其它蛋白结构上无相似性。目前已知的IL-17至少有6种， 除了IL-17外，还有IL-17B、IL-17C、IL-17D 、IL-17F和IL-17S。 IL-17 的C末端有70个氨基酸结构，其在整个脊椎动物进化过程中高度保守[3]。人类的IL-17主要从激活的CD4+T记忆细胞产生，且在CD4-、CD8-、TCR+、嗜酸性粒细胞中也有表达[4]。

IL-17受体是由866个氨基酸组成，其基因定位于第22对染色体上，IL-17受体分为胞外、穿膜与胞内三个部分，IL-17的受体分布非常广泛，在肾脏和脾脏中表达最为丰富[5]。IL-17的同源受体有很多种，包括IL-17R,、IL-17RHI、IL-17RL、IL-17RD和IL-17RE，并且不同的受体的配体之间也存在着差异[6]。

2 IL-17、单核细胞CD36和Th1细胞因子的生物学功能

IL-17主要的生物学活性有：①与细胞因子的关系。IL-17是一种重要的前炎症细胞因子，同时也是炎症反应的一种微调因子，可刺激角质细胞、成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞释放细胞因子。还可诱导成人纤维细胞表达ICAM-1，促进T细胞的增殖。②致炎作用。IL-17能与TNF-α产生协同作用，共同促进NO的合成[7]。IL-17还能与其它多种细胞因子产生协同作用，进而放大炎症作用。③趋化中性粒细胞作用。IL-17能通过诱导中性粒细胞趋化因子来聚集中性粒细胞。④与肿瘤的相关关系。IL-17与肿瘤的关系目前尚不完全明确， IL-17可促进血管内皮细胞的迁移，明显上调由成纤维细胞或肿瘤细胞生成的前血管生成因子表达，可促进肿瘤血管生成。研究证明IL-17抗体可明显抑制培养的CD4T细胞的血管生成活性[8]。

单核细胞CD36是一种清道夫受体，在巨噬细胞、单核细胞、平滑肌细胞和脂肪细胞中高度表达，和氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)有高度亲和力。国外研究发现，CD36在动脉粥样硬化的发生、发展中起着重要作用，可促进单核细胞向巨噬细胞分化[9-10]。Th1细胞是根据其功能进行分类的一个T细胞亚群。根据其分泌的细胞因子的不同可分为Th0、Th1、Th2 和Th3 4个亚型。Th1细胞为CD4阳性细胞，主要分泌白细胞介素-2(IL-2)、γ-干扰素(IFN-γ)和肿瘤坏死因子(TNF-α),主要介导辅助细胞毒性T细胞分化和局部炎症有关的免疫应答，辅助抗体生成，并且参与细胞免疫和迟发型超敏性炎症的发生。

3 IL-17、单核细胞CD36和TNF-α与冠状动脉粥样硬化发生的作用机制

大量的基础和临床研究证明，动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，炎症发生在动脉粥样硬化的形成、发展及其演变的整个过程中，并且发挥着重要作用[11]。冠状动脉壁的炎症反应参与了动脉粥样硬化和血栓的形成过程，在血管的收缩、舒张、痉挛和血栓形成等过程中发挥极其重要的作用，但迄今为止触发炎症反应的原因尚未完全明了。许多研究表明，斑块内炎症细胞及其炎症产物对粥样斑块脂质中心的扩大、纤维组织完整性的破坏及细胞外基质的不断降解均有重要作用。

研究表明，IL-17和其特异性受体在动脉粥样硬化中发挥着重要作用，IL-17可通过激活巨噬细胞分泌单核细胞趋化蛋白，使单核细胞聚集并进入血管内皮下，同时还促进巨噬细胞表面LDL受体的合成及巨噬细胞对LDL的摄取。单核细胞CD36同样也参与了这一过程，其是ox-LDL 的特异性受体和介导内吞的主要受体，两者共同作用从而加速了脂质的沉积，共同促进粥样斑块的形成[12-13]。IL-17还可调节黏附分子和Th1细胞，促进TNF-α的表达，进而促进炎症反应，在动脉粥样硬化发生过程中，血管内皮的损伤可引起TNF-α的大量释放，而TNF-α又可促进IL-17的释放，二者通过协同作用，造成血管内皮下免疫复合物沉积，进而形成血栓[14]。

研究认为，IL-17通过血管壁上IL-17受体上调产生动脉粥样硬化损害并引起系统炎症，IL-17水平升高还可通过激活巨噬细胞系统引起动脉损害进一步加重[15]。IL-17还通过与TNF-α之间的协同作用，作用于微环境导致冠状动脉粥样硬化，从而促进冠心病的进展[16]。IL-17尚可通过MAP激酶途径和NF-kB-DNA途径介导全身的炎症反应[17-18]。

单核细胞CD36在动脉粥样硬化发生及发展的整个过程都起着重要作用，在冠状动脉粥样硬化斑块中心的泡沫细胞中表达水平很高，而在正常动脉壁上的巨噬细胞中表达水平则很低，说明CD36可能通过激活巨噬细胞的吞噬作用，使其泡沫化为泡沫细胞从而促进动脉粥样硬化斑块的形成[19]。而细胞模型和病理学研究也发现，单核巨噬细胞表达的CD36一个重要作用就是对ox-LDL识别和内吞，而ox-LDL反过来又可以诱导CD36的高水平表达，进而增强对ox-LDL的摄取，形成恶性循环，造成细胞内胆固醇酯的不断积聚，最终导致巨噬细胞泡沫化为泡沫细胞[20]。这些研究均表明CD36的高表达水平与动脉粥样硬化发生之间的关系十分紧密。另外，国外一些基础研究还发现一个重要现象：单核细胞CD36的低水平表达可能延缓动脉粥样硬化病变的发生[21-22]。Febbraio通过对缺失CD36基因的小鼠及用apoE剔除的动脉粥样硬化模型鼠的研究发现，缺失CD36基因的巨噬细胞结合、摄取ox-LDL的能力比正常对照组显著降低，apoE剔除鼠，仅其巨噬细胞中缺乏CD36就可产生显著的抗动脉粥样硬化作用[23-24]。这些研究均表明CD36的表达水平不仅与动脉粥样硬化发生发展有关，而且与动脉粥样硬化的严重程度密切相关，在临床上可通过检测CD36的表达水平来评估冠状动脉病变的轻重程度。

在动脉粥样硬化发展的加速阶段，也就是粥样斑块趋于不稳定和破裂的阶段，在斑块破裂和薄弱的位点发现聚集了大量活化T淋巴细胞和单核细胞。同时被激活的Th1细胞能产生细胞因子，进而影响动脉粥样硬化的发生和发展[25-26]。Th1细胞可产生的IFN-γ、IL-2和TNF-α，协同促进巨噬细胞、Thl细胞、自然杀伤细胞等效应细胞的活化，通过上调细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子的表达，进一步加剧斑块的不稳定及破裂[27]。

4 IL-17、单核细胞CD36和TNF-α对冠状动脉粥样硬化的预测

目前，一些前瞻性的研究已表明某些炎症标志物表达水平可做为冠心病的预测因子[28]。一些学者提出，IL-17、单核细胞CD36和TNF-α可作为预测冠状动脉粥样硬化病变程度的指标。血清的IL-17、TNF-α浓度越高，发生冠状动脉粥样硬化的风险越高。检测血管炎症标记物的血浆水平有助于区分高危心血管病患者，为寻求最及时及最佳治疗方案提供了可靠的依据[29]。

5 展 望

目前对IL-17、单核细胞CD36和TNF-α与冠状动脉粥样硬化关系的研究表明，IL-17、单核细胞CD36水平和TNF-α在冠状动脉粥样硬化发生、发展的整个过程中起着重要作用，对冠心病的诊断、治疗和预后评估起着重要作用。因此，通过对IL-17、单核细胞CD36和TNF-α的研究，将进一步丰富冠状动脉粥样硬化的炎症学说，为评估冠状动脉粥样硬化病变严重程度提供了一种快速、无创的检测方法，并为冠心病的预防及治疗提供新的理论依据。另外可通过选择有效的方法抑制IL-17和TNF-α活性、抑制单核细胞CD36的表达水平，可能成为防治冠状动脉粥样硬化性心脏病的一种新的有效途径。

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[编辑] 何 勇

10.3969/j.issn.1673-1409(R).2012.06.033

R541.4

A

1673-1409(2012)06-R073-04

2012-03-17

董耀辉(1986-)，男，湖北荆州人，硕士生，主要从事心血管内科的临床与研究工作；通讯作者：胡钢，E-mail：hugang@medmail.com.cn。