早发型妊娠肝内胆汁淤积症10例分析*

俞丽丽，肖凤莲，曾婷婷，彭珠芸，胡翠芳，余欣梅，普小芸，王全民，李 力，胡章雪，郑英如

(第三军医大学大坪医院野战外科研究所妇产科，重庆 400042)

妊娠肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnacy，ICP) 是妊娠期特有的疾病，以瘙痒、黄疸为主要症状，伴有甘胆酸或总胆汁酸升高、肝酶升高、胆红素升高等生化指标异常。ICP患者的预后良好，但易导致早产、胎儿宫内窘迫、死胎、死产，使围产儿病死率和死亡率大大增高。大多数ICP发生在妊娠晚期，在妊娠28周前即妊娠早中期发生的ICP并不多见，对早发型ICP的发病特点及预后判断目前报道并不多。本研究对本院4年来收治的10例早发型ICP患者的临床资料进行回顾性分析，旨在总结早发型ICP患者的发病特点，有助于临床治疗及预后判断。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2007年1月至2011年3月在本院产科病房收治的早发型ICP病例共12例，占同期产科住院患者ICP总数的6.7%，随访成功10例。

1.2诊断标准 参照《中华妇产科学》的诊断标准。排除皮肤病引起的瘙痒和其他肝脏疾病引起的肝功能异常。

2 结 果

2.1一般资料 10例ICP患者年龄20～38岁。初产妇8例，经产妇2例。2例经产妇均有ICP患病史，其中1例有死胎史者2次，1例早产史，无新生儿死亡史。其中1例于孕30周因瘙痒严重影响睡眠，且担心早产儿并发症而放弃治疗，要求引产。

2.2发病症状和体征

2.2.1发病孕周 发病孕周10～28周，早期妊娠(孕12周以前)发病有1例，最早于孕10周时出现皮肤瘙痒症状。

2.2.2发病症状和体征 10例患者以皮肤瘙痒为首发症状，其中8例合并转氨酶升高，1例合并黄疸，2例先出现皮肤瘙痒，甘胆酸及总胆汁酸升高，在晚期再出现转氨酶升高。皮肤瘙痒的部位以四肢为重。其中四肢皮肤有明显皮肤抓痕，瘙痒严重影响睡眠1例。

2.3早发型ICP患者治疗措施及治疗前后生化指标

2.3.1早发型ICP患者的中西医结合综合治疗 对于ICP的患者常规采用中西医结合的综合治疗方法：思美泰1～2 g静脉滴注降胆酸(对于重症者可以联合应用熊去氧胆酸片，每天8～10 mg/kg)、肝得健20 mL静脉滴注保肝、丹参(丹参注射液10 mL，静脉滴注或复方丹参片，2片，口服，每日3次)和低分子右旋糖酐500 mL静脉滴注改善胎盘微循环、氨基酸或清蛋白营养支持治疗，同时孕龄达孕28周的孕妇每天进行胎心监护，如有宫缩，予以安宝(盐酸利托君片或针剂)抑制宫缩；如有早产倾向，予以地塞米松(6 mg，肌肉注射，每天2次，共2 d；最多使用两个疗程)促胎肺成熟；并根据充分的医患沟通以及病情的发展适时终止妊娠。住院治疗次数最少1次，最多3次，1次住院治疗天数最短7 d，最长64 d。门诊治疗主要是采用思美泰联合肝得健口服或者熊去氧胆酸片联合肝得健口服。

2.3.2早发型ICP患者治疗前后的生化指标 早发型ICP患者的生化指标一般表现为血清甘胆酸、总胆汁酸升高以及谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高。第1次检查生化指标中甘胆酸大于或等于10 μg/mL 1例，≥20 μg/mL 3例，≥40 μg/mL 6例；总胆汁酸≥10 μmol/L 5例，≥20 μmol/L 2例，≥40 μmol/L 2例，≥80 μmol/L 1例；谷丙转氨酶大于或等于正常值1例，≥100 U/L 2例，≥200 U/L 3例，≥300 U/L 2例，正常2例；直接胆红素轻度升高5例。终止妊娠前检查生化指标中甘胆酸大于或等于20 μg/mL 3例，≥40 μg/mL3例；总胆汁酸大于或等于10 μmol/L 1例，≥20 μmol/L 2例；≥40 μmol/L 2例，≥80 μmol/L 1例；谷丙转氨酶大于或等于正常值2例，≥100 U/L 3例，正常1例；直接胆红素无1例增高。3例在外院分娩无终止妊娠前生化指标。1例在外院引产。

2.4早发型ICP患者终止妊娠时机的选择及围产儿结局 终止妊娠孕周33～37周，其中2例33～33+6周，1例34～34+6周，1例35～35+6周，3例36～36+6周，2例37周以后；1例于孕30周引产。终止妊娠的方式均采用剖宫产。发生早产1例；先兆早产5例；羊水分度Ⅰ度2例；Ⅱ度1例；Ⅲ度1例；羊水清亮2例。无1例胎儿窘迫和新生儿窒息。随访最长3年，最短3个月，无1例围生儿死亡，无脑瘫及智障发生。1例在本院治疗一疗程后，在外院因胎心监护变异差于孕34周终止妊娠，新生儿体质量仅1 600 g；1例孕33周因早产终止妊娠，新生儿体质量2 430 g；其余新生儿体质量均大于或等于2 500 g。女婴3名，男婴6名。

3 讨 论

3.1ICP的发生时间 ICP的定义是妊娠中晚期特有的并发症，临床上以皮肤瘙痒和黄疸为特征。本组中最早发生在妊娠早期(孕10周左右)，文献报道最早为孕7周[1]。因此，建议对于ICP的定义做适当的修改。

3.2早发型ICP患者的临床表现特点 由总结的资料可看出，瘙痒是早发型ICP显著的而且是首先出现的症状，瘙痒可能由于母体异常增高的胆盐沉积于皮肤内刺激神经末梢所引起，也可能由于胆盐积聚引起肝细胞释放致痒物质所致。手掌和脚掌是瘙痒的最先发生的部位，多数表现为全身皮肤瘙痒、以四肢为重。全身检查时除了可见散在抓痕外，无其他皮损表现。瘙痒程度各有不同，可以从偶尔的局部瘙痒到严重的全身瘙痒，影响睡眠。瘙痒往往是患者就诊的主要原因，也是早期发现ICP的重要临床表现，应引起产科医生的高度重视。但需注意的有些经产妇瘙痒症状并不严重，但甘广胆酸及总胆汁酸值却很高，因此不能单凭其瘙痒的严重程度来判断疾病的严重程度。本组早发型ICP患者黄疸发生并不常见，可能与本研究及时积极地治疗有关。先兆早产的症状在早发型ICP患者中发生率高，而针对合并先兆早产的ICP患者尤其要关注，即使是生理性宫缩都可能导致胎儿窘迫甚至胎死宫内，因此需用宫缩抑制药物预防宫缩的发生，同时应密切地胎儿监护。

3.3中西医结合的综合治疗的意义 ICP最常规的治疗方案是降胆酸、降转氨酶保肝治疗。尽管国外文献报道熊去氧胆酸(优思弗胶囊)是ICP首选的治疗药物[2-3]，但因为在药物说明书上特别指出妊娠前3个月不服用该药，而思美泰的药物说明书上指出妊娠期和哺乳期均可应用，所以治疗ICP的首选药物为思美泰。思美泰即有降胆酸的作用又有降转氨酶的作用，而且在早孕期可以使用。思美泰用药剂量一般为1 g/d，对于甘胆酸大于或等于40 μg/mL或总胆汁酸大于或等于20 μmol/L的孕妇思美泰剂量增加至2 g/d。对于孕晚期思美泰降胆酸效果不佳时我们加用熊去氧胆酸片联合降胆酸。降转氨酶的药物使用的是肝得健(多烯磷脂酰胆碱，商品名易善复)，该药降转氨酶效果好，并可在早孕期使用。需注意的是静脉滴注只能用5%葡萄糖注射液配制，不能用生理盐水配制，因此，如果合并糖尿病的孕妇，可用口服制剂(易善复胶囊2粒，口服，每天3次)或改用阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽)。

近来，学者们认为孕妇体内凝血与抗凝血系统的平衡破坏可使其微循环及胎盘血栓形成，最终导致多种疾病发生，如动静脉血栓、子痫前期、胎盘早剥、弥散性血管内凝血、肝内胆汁淤积综合征、胎儿生长受限、复发性流产等。基于此理论，对于ICP患者在予以降胆酸及保肝治疗的基本治疗外，同时加用了丹参、低分子右旋糖酐以及低分子肝素治疗。

丹参为唇形科植物丹参的根，有活血祛瘀、凉血消痈、养血安神之功效。丹参可通过作用于多种凝血因子而起到抗凝，促纤溶，降低血小板黏附及聚集的功能。杜雪寒等[4]以ICP 患者血清与脐静脉内皮细胞共培养模拟ICP的胎儿宫内环境，并以不同含量的丹参注射液进行干预，研究发现丹参注射液对ICP患者血清刺激后的脐静脉内皮细胞具有保护作用，其保护作用可能与增强血管内皮生长因子的分泌促使胎盘血管生发和增强血管通透性，改善胎盘血流灌注，从而改善围生儿预后有关。低分子右旋糖酐是目前临床疗效肯定、

最常使用的降低血液黏稠度的安全药物。通过扩容、解聚红细胞和血小板、改善微循环达到降低血黏稠度的效果。低分子肝素具有抗凝、抗血小板凝聚、抗胎盘绒毛滋养层细胞凋亡。褚红女和黄荷凤[5]研究报道，肝素可有效治疗ICP患者以及妊娠中晚期脐动脉血流S/D比值异常升高患者[6]。

因为80%的死胎发生于妊娠35周后，95%的死胎、死产突然发生于先兆早产、偶然宫缩或临产初期[7]，因此密切的胎儿监护，积极地预防宫缩的发生以及有效地抑制宫缩尤为重要。因早发型ICP患者均属于重度ICP，由于重度ICP的胎儿常不能耐受宫缩时的缺氧环境，为防止胎儿突然的意外死亡，一般在妊娠35～36周可考虑择期剖宫产终止妊娠。

另外，营养支持治疗也同样关键，一般重度ICP患者早产几率大，营养支持治疗可促进胎儿的生长发育，增加胎儿体重，改善围产儿结局。在降胆酸保肝治疗过程中常规予以每日氨基酸营养治疗，对于低蛋白血症的患者予以补充人血清蛋白，经过本研究的综合治疗，新生儿体质量在2 430～3 360 g。

3.4早发型ICP患者的围产儿结局 早产、羊水胎粪污染、围生儿死亡仍然是ICP对胎儿的主要危害。近来有新生儿胆汁性肺炎的文献报道[8-9]。在本组中无1例胎儿窘迫及新生儿窒息及围生儿死亡发生，随访3年期间无脑瘫及智障等并发症的发生。

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