注射用唑来磷酸治疗肺癌引起的溶骨性骨转移疼痛临床研究

北京市怀柔区第一医院（101400）温青久

肺癌是全世界导致死亡的主要肿瘤。约有80%的肺癌患者可以根据组织学分成非小细胞肺癌（NSCLC）。大多数患者确诊时已存在局部进展（37%）或转移（38%）[1]。据估计，30%~65%的肺癌患者会发生骨转移[2][3]。骨转移导致很多骨病的发生，包括骨痛、病理性骨折、脊髓受压及恶性高钙血症。其中恶性骨病导致疼痛，是癌痛最常见病因之一，直接导致患者丧失功能自主性及衰弱发生，生活质量明显下降。由于恶性骨病对细胞毒性药物治疗不敏感，目前，手术、放疗镇痛药尤其是二磷酸盐（BPS）[4]为主要治疗手段。

唑来磷酸（Zoledronic Acid，商品名为天晴依泰）是正大天晴开发的高选择性新一代双磷酸类药物，用于治疗癌症引起的高钙血症和多发性骨髓癌及实体瘤的骨转移，对溶骨性、混合型和成骨型骨转移均有效。其作用机理是抑制骨再吸收[5][6]，在体外，唑来磷酸抑制破骨细胞的活性并诱导破骨细胞的凋亡。也可通过与骨骼的结合阻碍矿物质骨和软骨的再吸收。还可抑制肿瘤释放的各种刺激因子引起的破骨细胞活性的增加和骨钙的释放，降低血清钙和磷的水平，增加尿钙和磷的排泄。

国外临床研究表明，唑来磷酸的治疗疗效等同帕米磷酸，但却用量小，灌注时间短，长期使用安全、有效[7][8]、不良反应小，主要表现为轻微的体温升高，偶有寒战，骨痛、关节痛和肌肉痛，反胃、呕吐等胃肠道反应，结膜炎、低血镁症，极少有瘙痒，胸痛发生[6][9]。

1 材料与方法

1.1 一般材料 105例患者随机进入实验组（A组）和对照组（B组），两组病例数分别为52和53例；脱落3例，其中，A组1例、B组2例。A、B组在性别、年龄、身高、体重、入组前生命体征，既往治疗、辅助用药、ECOG、疼痛强度、活动能力、疼痛性质及疼痛能否缓解等方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。A组：注射用唑来磷酸4mg/d1[9][10][11]；B组：注射用帕米磷酸二钠60mg/d1；给药后观察14天。

1.2 疗效及不良反应评价标准 止痛效果评定，由医护人员及患者采用国际上通用的划线法（VAS），结合口述法（VRS）进行评定。显效：疼痛程度减轻＞2个级差。有效：疼痛程度减轻>1个级差；无效：疼痛程度减轻<1个级差或不便或加剧；有效率：（显效病例数+有效病例数）/全部病例数。活动能力效果评定，显效：活动能力改善>2个级差；有效：活动能力改善>1个级差；无效：活动能力改善<1个级差或不变或加剧；有效率：（显效病例数+有效病例数）/全部病例数×100%。

不良反应评定，临床不良反应强度分级按照NCIC CTG标准，NCIC CTG标准中没有列出的项目，强度分级如下：①轻度：患者较容易接受或仅引起轻微不适，不影响日常生活；②中度：可引起患者不适而影响日常生活；③重度：患者丧失了正常人的生活能力或阻碍了正常的日常生活；④死亡。

1.3 统计学方法 计数指标的两组比较用卡方检验或用确切概率计算，计量指标的两组比较用t检验，指标差数的两组比较用Wilcoxon和秩和检验。P＜0.05为统计学有显著差异。所用软件为SAS6.12版。

2 结果

2.1 止痛效果 A、B两组可评价疗效分别为51例，治疗前分别除2例为能短时自行缓解外，其余49例均为不能缓解。两组患者治疗14天临床镇痛疗效比较：A组治疗后有效率为80.39%，其中显效为14.71%，有效为65.69%。B组为79.41%，其中显效为14.71%，有效为62.75%，两组有效率比较P=0.943（q=0.049），两组疗效比较P=0.9038（z=0.1209），两组间比较差异无统计学意义。两组治疗前、治疗后3、7和14天骨痛评分，两组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。

A组平均起效时间为4.97±3.86天，中位起效时间4.0天；B组平均起效时间为4.69±3.67天，中位起效时间4.0天，两组间差异无统计学意义（P ＞0.05）。

2.2 活动能力效果 两组治疗后活动能力均得到明显改善，A组显效10例，有效54例，有效率为62.75%；B组显效7例，有效56例，有效率61.76%，两组有效率和疗效比较差异均无统计学意义（P ＞0.05）。

2.3 不良反应

2.3.1 血液学不良反应 两组中，仅有少数患者疗前正常，疗后轻度异常，未予特殊处理，也有部分患者疗前异常，疗后转为正常。A组14例治疗后ALT升高，经查均为多部位转移患者，血钙、血磷在治疗后均下降，血钙降低幅度分别为A组0.17±0.37和B组0.15±0.32，血磷降低幅度分别为0.18±0.43和0.07±0.35，治疗前后比较差异有统计学意义（P ＜0.05），组间比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。

2.3.2 临床不良反应 A组不良反应发生率为33.33%，与文献报道一致[6][9][12]，主要表现为发热30例，头痛4例，寒战2例，乏力6例，失眠5例，恶心7例，骨关节疼痛2例，均为轻度，未作特殊处理。B组不良反应发生率为28.43%，主要表现为发热29例，头疼3例，寒战3例，乏力4例，肌肉痛2例，骨关节疼痛2例，均为轻度，未作特殊处理。

两组患者均未发生严重不良反应，两组比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。

3 讨论

对骨转移患者在临床上除了常规治疗，帕米磷酸二钠是现有治疗骨转移的标准药物。唑来磷酸为第三代磷酸盐类药物，止痛作用明显，不良反应小，肾功能损害轻，耐受性好。唑来磷酸以三相从体内消除，给药后血药浓度达到峰值，24h后为最大浓度的1%。唑来磷酸以低浓度形式在血浆中存在2~28天，与血浆蛋白的结合率大约为22%，且与浓度无关。体外唑来磷酸不抑制人类P450酶，在体内不发生生物转化，主要以原形物从尿液排出[5]。

本实验发现骨转移疼痛患者治疗后骨痛评分变化与治疗前比较差异有统计学意义；止痛有效率和活动能力改善与治疗前比较差异均有统计学意义，两组间比较差异无统计学意义。试验中还发现，A组患者单次用药后合并使用止痛药的例数随着用药天数的增加，明显少于实验前，提示单次静脉用唑来磷酸可减少其他镇痛药的数量。

本次试验中，两组患者的血钙、血磷在治疗后均下降，治疗前后比较差异均有统计学意义，组间比较差异无统计学意义。提示试验药与对照药均有比较明显的降血钙作用，与文献报道一致[9]。用药后其他实验室的差值与治疗前比较均无统计学意义。

注射用唑来磷酸单次静脉滴注治疗恶性肿瘤引起的溶骨性骨转移疼痛，具有用量少（4mg），用药时间短（注射15min），使用方便的特点，耐受性好，对恶性肿瘤溶骨转移疼痛的止痛作用疗效确切，不良反应的发生率较低，与注射用帕米磷酸二钠相当[12][13]，值得临床推广使用。