乌司他丁对体外循环下心脏手术围术期炎症反应的影响

石佳，李军，张喆，袁素，陈芳，何爱霞，王古岩，薛庆华，肖文静，李立环

体外循环心脏手术后由于缺血—再灌注损伤、外科创伤、内毒素作用、血液与体外循环装置的管道接触等因素可激活体内中性粒细胞、内皮细胞、血小板，引起多种促炎介质的释放并形成逐级放大的瀑布样效应，导致机体炎性反应失控而形成全身炎症反应综合征(SIRS)［1］。SIRS可明显影响术后肺功能和心血管功能、降低患者的远期生存率，有数据证实，近5年在罹患SIRS脓毒症的人群中，死亡率持续升高［2］。SIRS评分是简单、快速评价SIRS严重程度的方法，SIRS评分与死亡率显著相关［3，4］。胰蛋白酶抑制剂是一种重要的围术期抗炎症和脏器保护药物，可通过减少促炎因子、增加抗炎因子的方式打破瀑布级联反应，减轻炎症反应和缺血再灌注损伤。研究提示，乌司他丁可明显抑制体外循环后中性粒细胞弹性蛋白酶的升高，也间接抑制其它炎症因子［5］。在非体外循环冠状动脉旁路移植术患者中，乌司他丁可降低内皮素-1的水平，具有内皮保护作用［6］。在另外一项对体外循环心脏手术患者肺灌洗液中炎性因子和肺功能的研究中，乌司他丁可抑制肺内白细胞介素-8和弹性蛋白酶释放而具有肺保护作用［7］。本研究拟深入探讨大剂量乌司他丁对体外循环心脏手术围术期体温、SIRS评分、外周血白细胞计数以及中性粒细胞比例的影响。

1 资料与方法

本研究为随机对照临床试验。2008-01至2012-02，入选体外循环心脏手术患者共300例。入选标准为18～70岁男性或女性，接受首次、择期体外循环冠状动脉旁路移植术或瓣膜置换术。排除标准为既往有心脏手术史，肝肾功能严重受损，过敏体质，哺乳及妊娠妇女等。获得患者知情同意后，将入选病例随机分为实验组和对照组，每组各150例。实验组与对照组术前临床资料的差异无统计学意义。表1

全部患者采用气管插管静吸复合麻醉。麻醉诱导采用依托咪酯0.30～0.40mg/kg、芬太尼5.0～10.0 μg/kg和维库溴铵0.10～0.20mg/kg。麻醉维持采用0.80～1.5 MAC异氟烷吸入、泵入丙泊酚和间断静脉注射芬太尼复合哌库溴铵维持麻醉。由相对固定的数组外科大夫进行手术。手术结束后，患者进入重症监护病房(ICU)，待血流动力学稳定、自主呼吸恢复后拔除气管插管。实验组于麻醉诱导后、肝素化后以及鱼精蛋白中和后，分别给予乌司他丁各 100万单位，溶于50ml生理盐水中，20分钟内静脉滴注。对照组在相同时间点给予等量生理盐水。

表1 两组患者一般临床资料和围术期数据比较()

表1 两组患者一般临床资料和围术期数据比较()

对照组(n=150)实验组(n=150)一般临床资料男性［例(%)］67(44.7) 78(52.0)年龄(岁) 50.9±12.3 51.7±11.5身高(cm) 163.1±8.0 163.2±8.1体重(kg) 61.5±12.6 62.3±11.3体重指数(kg/m2) 22.9±3.7 23.3±3.4高血压［例(%)］64(42.6) 61(40.6)糖尿病［例(%)］18(12.0) 13(8.67)脑血管病［例(%)］5(3.33) 3(2.00)术前心功能(纽约分级)［例(%)］Ⅰ级 28(18.6) 35(23.3)Ⅱ级 93(62.0) 93(62.0)Ⅲ级 25(16.6) 19(12.6)Ⅳ级 4(2.7) 3(2.0)围术期数据手术方式［例(%)］冠状动脉旁路移植术 20(13.3) 21(14.0)瓣膜替换术 119(79.3) 118(78.7)复合手术 11(7.33) 11(7.33)心脏自动复跳率［例(%)］101(67.3) 98(65.3)主动脉阻断时间(分) 78.3±35.6 73.6±35.7体外循环时间(分) 107.2±46.9 102.0±43.1手术时间(分) 223.2±74.1 219.7±58.3术后机械通气时间(小时) 16.5±12.1 18.3±21.9术后重症监护病房停留时间(小时) 41.0±31.6 44.0±33.2带引流管时间(小时) 51.7±22.1 56.8±46.2术后住院时间(天) 8.22±2.90 8.67±3.10围术期心肌梗死［例(%)］0(0.00) 1(0.67)新发脑卒中［例(%)］0(0.00) 0(0.00)围术期肾功能不全［例(%)］1(0.67) 0(0.00)

分别于手术开始前、手术结束即刻、术后8 h、术后16 h、术后24 h、术后48 h和术后72 h共7个时间点记录患者体温(膀胱温)、评估患者SIRS评分并检测外周血白细胞计数和中性粒细胞百分比。其中SIRS评分的标准为:发热或低体温(＞38℃或＜36℃);心动过速(心率＞90次/min);呼吸急促(呼吸频率＞20次/min)或动脉血二氧化碳分压(PaCO2)＜32mm-Hg(1mmHg=0.133 kPa);外周血白细胞计数(WBC)增多或减少(＞12×109/L 或＜4×109/L)，或未成熟中性粒细胞＞10%。上述几项中每符合1项加1分，依次累加即为SIRS评分。

统计学处理:正态分布的连续型变量以均数±标准差表示，非正态分布的连续型变量以中位数和全距表示。计数资料以百分比表示。在组间比较中，正态分布的连续型变量使用参数检验(t检验)，非正态分布的连续型变量使用非参数检验(Wilcoxon检验)。计量资料的组间检验使用Pearson χ2检验。围术期炎症因子水平的统计分析，使用重复测量数据的资料分析。使用SAS 9.0统计分析软件(SAS Institute Inc.，Cary，NC，USA)。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

两组一般临床资料及围术期手术方式、主动脉阻断时间、体外循环时间、手术时间、心脏自动复跳率、术后机械通气时间、ICU停留时间、带引流管时间和术后住院时间两组差异没有统计学意义(P＞0.05)。表1

围术期体温比较，手术开始前和手术结束即刻两个时间点，实验组与对照组间无统计学意义(P＞0.05)。实验组在术后8 h、16 h、24 h和72 h四个时间点平均体温始终低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.01)。实验组术后8 h体温显著升高且达到峰值，随后开始下降，至术后72 h仍显著高于手术开始前水平(P均＜0.01)，对照组变化趋势和实验组相同。表2

表2 两组患者围术期不同时间点体温、外周血白细胞计数和中性粒细胞百分比比较(n=150，)

表2 两组患者围术期不同时间点体温、外周血白细胞计数和中性粒细胞百分比比较(n=150，)

注:与对照组相比*P＜0.05 ＊＊P＜0.01;与手术开始前相比△P＜0.05 △△P＜0.01

体温(℃)外周血白细胞计数(×109/L)外周血中性粒细胞百分比(%)对照组 实验组 对照组 实验组 对照组 实验组手术开始前 36.2±0.4 36.3±0.4 6.84±1.88 6.96±1.73 63.4±3.3 63.2±3.2手术结束即刻 36.4±0.6 36.4±0.6 8.93±2.09△△ 8.48±1.97△△ 80.2±5.5△△ 79.3±5.1△△术后8 h 38.5±0.6△△ 38.0±0.6＊＊△△ 15.81±3.45△△ 14.01±3.59＊＊△△ 85.0±5.0△△ 83.4±5.4＊＊△△术后16 h 37.8±0.4△△ 37.3±0.4＊＊△△ 13.52±3.11△△ 12.21±3.06＊＊△△ 85.2±4.6△△ 82.9±5.7＊＊△△术后24 h 37.4±0.3△△ 37.2±0.3＊＊△△ 12.91±3.59△△ 12.13±3.31＊△△ 85.6±4.1△△ 82.9±5.2＊＊△△术后48 h 37.1±0.5△△ 37.0±0.5△△ 12.80±3.45△△ 11.79±3.06＊△△ 84.7±4.2△△ 82.2±5.2＊＊△△术后72 h 37.1±0.4△△ 36.9±0.3＊＊△△ 11.13±2.88△△ 11.19±2.83△△ 83.3±4.5△△ 80.9±5.7＊＊△△

围术期外周血白细胞计数和中性粒细胞百分比方面比较，手术开始前和手术结束即刻两个时间点，实验组与对照组间白细胞计数无统计学意义(P＞0.05)。术后8 h至术后48 h，实验组白细胞计数均显著低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05～0.01)。实验组白细胞计数手术结束即刻即高于手术开始前，至术后8 h达到峰值，随后逐渐下降，至术后72 h白细胞计数仍显著高于手术开始前，差异有统计学意义(P均＜0.01);对照组变化趋势和实验组相同。表2

手术开始前和手术结束即刻两个时间点，实验组与对照组两组间中性粒细胞百分比无统计学意义(P＞0.05)。术后8 h至术后72 h，实验组中性粒细胞百分比均显著低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.01)。对照组中性粒细胞百分比手术结束即刻即高于手术开始前，至术后8 h达到峰值，术后48 h后开始逐渐下降，至术后72 h中性粒细胞百分比仍显著高于手术开始前，差异均有统计学意义(P均＜0.01);实验组术后8 h开始升高，至术后72 h中性粒细胞百分比仍显著高于手术开始前，差异有统计学意义(P均＜0.01)。表2

围术期SIRS评分，在手术开始前和手术结束即刻两个时间点，实验组与对照组的SIRS评分无统计学意义(P＞0.05)。实验组SIRS评分在术后 8 h、16 h、24 h、48 h均显著低于对照组(P均＜0.01)。实验组SIRS评分术后72 h亦低于对照组，但差异未达到统计学意义(P＞0.05)。手术结束即刻实验组的SIRS评分较手术开始前均升高，但无统计学意义(P＞0.05)，对照组S1RS评分变化与实验组相同。实验组SIRS评分在术后8 h达到峰值，随后逐渐下降。至术后72 h，SIRS评分仍显著高于手术开始前水平(P均＜0.01)。对照组S1RS评分变化与实验组相同。表3

表3 两组患者围术期不同时间点全身炎症反应综合征评分()

表3 两组患者围术期不同时间点全身炎症反应综合征评分()

注:与对照组相比*P＜0.05 ＊＊P＜0.01;与手术开始前相比△ P＜0.05 △△ P＜0.01

对照组(n=150) 实验组(n=150)中位数(四分位数) 中位数(四分位数)手术开始前 0(0，0) 0.20±0.42 0(0，0) 0.19±0.40手术结束即刻 0(0，1) 0.39±0.60 0(0，1) 0.43±0.61术后 8 h 2(2，3) 2.13±0.76△△ 2(1，2) 1.47±0.79＊＊△△术后 16 h 2(1，2) 1.90±0.92△△ 1(1，2) 1.21±0.85＊＊△△术后 24 h 1(1，2) 1.43±0.88△△ 1(1，2) 1.15±0.81＊＊△△术后 48 h 2(1，2) 1.49±0.91△△ 1(1，2) 1.19±0.86＊＊△△术后72 h 1(0，2) 1.05±0.86△△ 1(0，1) 0.93±0.79△△

在并发症和死亡率方面，在实验组中，1例接受体外循环冠脉旁路移植术的患者因术后心肌梗死并发严重心功能衰竭而死亡。在对照组中，1例接受体外循环冠脉旁路移植术的患者因严重肾功能不全接受血滤治疗，并最终因多脏器功能衰竭而死亡。在实验组和对照组中均未发生围术期脑卒中。实验组与对照组的院内死亡率均为0.67%。

3 讨论

体外循环心脏手术中，乌司他丁的常用剂量为100万单位静脉滴注。近年来，大剂量乌司他丁的效果已经得到广泛的重视，其应用于休克、烧伤、脓毒症等危重症的疗效已有一定报道［8-10］。乌司他丁常用的给药方法为单次或分次静脉滴注或推注，本研究采用分次静脉滴注的方法，以维持乌司他丁血药浓度接近稳态。

本研究采取随机对照临床试验的方案，主要的临床终点为围术期体温、SIRS评分和外周血白细胞计数及中性粒细胞百分比。与术前基础值相比，这些指标在术后均显著升高。在实验组和对照组，围术期体温、SIRS评分和外周血白细胞计数的峰值均出现在术后8 h，而中性粒细胞百分比在本研究观察期内未下降。数据提示，在术后观察时间点，乌司他丁都能够显著的降低上述指标的数值，说明其对于围术期炎症和发热的良好控制。本研究的结果提示，在体外循环心脏手术围术期使用大剂量乌司他丁静脉滴注可以显著降低患者炎症反应的程度，尚未发现不良反应。

本研究的局限性包括如下几个方面:第一，限于临床条件，对研究终点的评估仅由术前而持续至术后72 h，对并发症和死亡率的评估仅持续至术后7天，若能延长观察时间应可进一步评价乌司他丁对炎症和体温的作用，尤其是对临床预后的影响;第二，入选标准中年龄范围为18～70岁，比较宽泛，包括的不同年龄组患者对炎症反应可能存在不同，但本研究的样本量较大，试图全面反映各年龄段患者对治疗的反应，同时，较为宽泛的年龄段也增加了本研究结论可推广的适用范围;第三，术后感染对本研究的观察终点影响较大，本研究并未单独统计和讨论术后感染，其理由为术后感染是围术期炎症反应的重要原因之一，本研究的对象包括了感染和非感染性炎症。

总之，本研究数据显示，体外循环心脏手术中使用大剂量乌司他丁可显著降低围术期体温、SIRS评分和外周血白细胞计数及中性粒细胞百分比。未观察到不良反应。

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