糖尿病肾病患者血清 Hcy、MMP-9、IL-6及TNF-α的变化及意义

汉吉洪

糖尿病肾病(DN)是糖尿病患者的常见的严重并发症和主要致死原因，早期多表现为肾小球血流动力学异常，当出现持续性蛋白尿时病情多不可逆转，直至肾功能衰竭，所以早期诊断和评估DN具有非常重要的意义［1］。因DN的发病机制目前尚未明确阐明，所以尚无早期诊断和评估的指标。本文通过检测糖尿病及DN患者血清同型半胱氨酸(Hcy)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平的变化，以探讨它们在该病发生发展中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我院2009年6月至2011年6月住院的DM患者120例作为研究对象，诊断均依据1999年WHO制定的诊断标准［2］。然后根据尿白蛋白排泄率分为单纯糖尿病组(DM组)35例，其中男20例，女15例，年龄38～75岁，平均(53.3±9.3)岁;早期 DN组(DN1组)41例，男24例，女17例，年龄37～76岁，平均(52.2±9.2)岁;临床DN组(DN2组)44例，其中男27例，女17例，年龄37～77岁，平均(53.1±9.6)岁。另外选择到我院体检的健康人员30例作为对照组，其中男19例，女11例，平均年龄(52.1±9.8)岁。各组年龄构成、性别、体重指数差异无统计学意义(P＞0.05)。排除标准:合并有严重心、脑、肝、肺、肾及其他器官功能不全者;合并有急、慢性感染性疾病，恶性肿瘤、自身免疫性疾病、内分泌疾病者。

1.2 方法 患者组及正常对照组均于清晨空腹采血4ml，EDTA抗凝，离心半径7.5 cm，3000r/min离心，分离血清置-20℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清及TNF-α水平，试剂盒由北京晶美生物工程公司提供，严格按照说明书由专人操作。

1.3 统计学方法 用SPSS 12.0软件包进行统计学处理，计量资料采用均数±标准差()表示，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

糖尿病肾病患者血清中Hcy、MMP-9、IL-6及TNF-α水平高于对照组及DM组，DN2组血清中Hcy、MMP-9、IL-6及TNF-α水平高于DN1组，组间比较差异均有显著性(均P＜0.05)。见表1。

表1 各组间Hcy、MMP-9、IL-6及TNF-α水平检测结果比较()

表1 各组间Hcy、MMP-9、IL-6及TNF-α水平检测结果比较()

注:与对照组和DM组比较，＊P＜0.05;与DN1组比较，△P＜0.05

组别 例数 Hcy(mol/L) MMP-9(ng/L) IL-6(ng/L) TNF-α(ng/L)DM组30 7.8±1.8 1.9±0.5 7.6±1.5 9.33±1.3235 9.1±1.9 2.2±0.9 9.9±2.1 11.85±2.16 DN1组 41 16.9±4.9* 5.9±1.8* 18.8±4.8* 16.97±3.30*DN2组 44 28.8±8.7＊△ 12.9±2.5＊△ 27.6±7.6＊△ 25.52±6.81＊△对照组

3 讨论

DN是糖尿病的严重微血管并发症，因其发病机制复杂，目前尚未完全阐明。研究［3］发现，糖代谢紊乱、炎症反应等多种因素参与了DN的发生发展过程，尤其是炎性细胞因子介导的慢性炎症反应的作用目前受到广泛重视。

Hcy是蛋氨酸循环中的重要产物，可直接损伤血管内皮细胞，还可促血小板凝聚、脂蛋白氧化和平滑肌增生、加速血管病变［4］。研究［5］发现血清Hcy水平越高，周围血管病变的程度愈加严重，据此认为高Hcy血症与动脉粥样硬化之间的关系极其密切，高Hcy血症被认为是血管性疾病的独立危险因素。MMPs是一组具有相似生化作用的可降解细胞外基质的酶类，其中的MMP-9属于明胶酶，主要作用是降解Ⅳ型胶原蛋白，而肾小球基膜中的主要成分是Ⅳ型胶原蛋白，所以MMP-9对于肾小球基膜的重塑和蛋白尿的生成可能起到重要作用［6］。有研究［7］发现，DN患者的外周血单核细胞中的MMP-9的mRNA表达较单纯糖尿病患者显著增加，并且MMP-9升高与尿白蛋白排泄率呈显著正相关。提示MMP-9基因的高表达与DN患者的蛋白尿相关。本文显示:DN患者血清中Hcy和MMP-9水平高于对照组及DM组(P＜0.05);且随着DN患者由DN1进展至DN2，Hcy和MMP-9水平逐渐增高，组间比较差异有显著性(P＜0.05)。提示Hcy和MMP-9可能参与了DN的发病机制，并在DN的发生、发展中起到重要作用。

TNF-α是多种炎症反应过程的重要介质，多由单核巨噬细胞产生，具有多项生物学效应，在机体许多免疫炎症反应过程中都发现它的参与。像其他炎症细胞因子一样，TNF-α在正常状态下能维持组织器官的正常结构和功能，而在异常升高时则会导致组织的病理损伤［8］。研究［9］发现 TNF-α可诱导肾小球血管内皮细胞分泌粘附因子，粘附炎症细胞，同时能增强内皮细胞促凝血因子的表达，促进血栓形成，还可促进血管平滑肌细胞及肾小球系膜细胞增殖等，诱发肾小球病变。IL-6是由巨噬细胞、T细胞和成纤维细胞等产生的多功能细胞因子，能通过释放继发性细胞因子或活化宿主细胞免疫起到诱发炎症反应的作用，研究［10］发现肾脏受到某些抗原刺激后，系膜细胞可持续分泌IL-6，血清IL-6水平可显著升高，并刺激系膜细胞进一步增殖，诱发肾小球出现病理改变，组织结构及功能出现异常。本文结果表明，DN患者组血清中TNF-α和IL-6水平显著高于正常对照组及DM组，且随着DN患者由DN1进展至DN2，血清TNF-α和IL-6水平逐渐增高，说明TNF-α和IL-6是DN发生的重要炎症介质，在DN的发生及发展过程中可能起重要作用。

综上所述，Hcy、MMP-9、IL-6及TNF-α是DN发病机制中的重要炎症介质，在DN的发生发展过程中可能起重要作用。检测Hcy、MMP-9、IL-6及TNF-α水平对了解DN患者病情、指导临床诊治有重要的临床意义。

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［2］许曼音，陆广华，陈名道，等.糖尿病学.上海:上海科学技术出版社，2003:423-434.

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［5］于弋水，周珂，姜振威.血浆同型半胱氨酸与动脉粥样硬化及脑梗死的相关性分析.卒中与神经疾病，2009，16(1):41-42.

［6］丁致民，吴建新，李媛媛，等.血清基质金属蛋白酶-9及转化生长因子β1与糖尿病肾病的关系.中国糖尿病杂志，2003，11(5):321-323.

［7］陶仕英，王晓梅，穆长征，等.金属蛋白酶-9在糖尿病肾病发病机制中的作用.解剖学杂志，2009，32(1):35-36.

［8］刘颖慧，李红.TNF-α与糖尿病肾病.国外医学内分泌学分册，2002，22(4):253-255.

［9］梁宁，郑青，陈夏明.DN患者血清 hs-CRP、TNF-α、M-CSF和HbA1 c检测的临床意义.放射免疫学杂志，2009，22(3)243-244.

［10］李新胜，张金成，王瑞英.血清C反应蛋白、白介素6和肿瘤坏死因子与2型糖尿病肾病的关系.临床荟萃，2005，20(9):494-496.