遗传与失语症语言障碍研究

宋 伟 ，薛红莉

(1.江苏师范大学 语言研究所，江苏 徐州;2.北京师范大学 认知神经科学与学习国家重点实验室，北京100875)

引 言

进化人类学家的研究表明，语言能力的获得是人类进化史上具有重大意义的事件，自从有了语言，人脑其他高级功能如思维、记忆、情绪、注意等才获得了飞跃式的发展，才有了人类璀璨的文明，从而最终成为地球的主宰者[1]。引起学者们关注语言与基因遗传关系的是Hurst于1990年发表的有关英国一个KE家族的报告[2]。

随着数量遗传学分析技术的出现，对语言特异性成分的基因相关度研究也就成为可能。如Bishop等人2006年的研究表明，语音短时记忆的遗传度为61%，词法形态为74%，句法为82%，词汇为1%[3]。这种技术同时还可以分析这些语言成分的差异多大程度上是由于基因导致，多大程度上是由于环境或其他原因导致。人类23对染色体中究竟在什么地方存在语言基因?它是如何控制调节大脑相关的脑区结构，从而使人类具有语言能力的呢?

一、语言与遗传研究的价值

第一，可以发现导致语言障碍基因的生物表达途径和功能演变过程，进而确定其致病机理并进行针对性地康复和治疗。语言是人类心智中一个特异的模块，是一个有着普遍语言特性的高度自足的关系系统。而多数神经科学家和心理学家却认为语言是人类认知能力的一部分，与认知表征能力、记忆能力、在线加工能力、概念发展程度和社会化发展程度都有关系。因此，对语言遗传属性的研究，有助于判断哪个模型更好或提出新理论。

二、语言障碍和基因遗传研究介绍

第二，有助于解决神经科学家、心理学家和语言学家对语言能力的争论。多数语言学家认为

1.发展性失读症

发展性失读症(developmental dyslexia)指的是阅读和拼写过程中表现出来的障碍，这些儿童一般智商正常，感知觉正常，神经和心理发育也正常，但存在语音障碍问题，如语音意识贫乏，语音精细调控能力差，言语短时记忆差，词汇提取较慢等。

有学者认为这些患者可能在语音音流的时间精细分辨度和空间精细分辨度上存在缺陷，从而造成语音表征不精确;也有学者认为有可能是语音表征通达上如短时记忆提取方面存在障碍造成的。学者一般认为发展性失读症能最终有助于解释语言中基因的作用，特别是语音引起的发展性失读症基因的解释上。但目前，学者对语音障碍及其认知神经机制仍然不清楚。

Galaburda等人(2006)发现发展性失读症患者在左外侧裂(维厄斯裂，left peri－sylvian fissure)异常[4]。后来的功能磁共振成像(fMRI)研究也证实这一点，发现这部分脑区灰质密度、白质连接各向异性以及该区大脑活动都存在异常[5]。学者认为发展性失读症的原因可能是由于某些基因变异干扰了正常的神经生长迁移扩散，从而使相关脑区的皮层发育(Ⅰ层、Ⅱ层)错乱，造成这些脑区发育异位或沟回异常。如与失读症相关的DYX1C1、DCDC2、KIAA0319等基因变异导致左外侧裂(维厄斯裂)皮层神经元分布错乱，而该区又与言语加工和阅读有关。在脑功能成像(fMRI)研究中表现为灰质密度减少，白质各向异性不丰富等现象。这些异常造成了语音加工能力障碍，口语习得影响不大，但对书面阅读却造成了很大影响，因为书面阅读需要调用这些语音加工能力，因此引起了失读症障碍。

2.特异性语言障碍

特异性语言障碍 (Specific language impairment，SLI)指的是儿童的脑高级功能中语言习得功能发生问题，其它功能如思维、记忆、情绪等均正常的一种发展发育障碍。它与心智发育迟缓、自闭症、大脑损伤、癫痫、失聪没有必然联系，也与生长的环境没有联系。

患有SLI的儿童，其言语表现也不尽相同，但都具有典型的言语发展迟缓、词汇量不多，理解和表达不强，言语短时记忆低，词法和句法错误频繁等共同特征。SLI儿童的语言障碍原因，有学者认为是由于知觉(如听觉)障碍造成的[6]，有的学者则认为是由于更一般的认知障碍造成的[7]。

通过fMRI等手段的研究，学者们发现，语言特异性障碍儿童的语言区存在异常，如外侧裂(维尔斯裂)左右不对称，左侧的额下沟(IFG，布洛卡区)和颞平面通常比右边的大[8]。还有学者报道，某些SLI儿童左侧额下回发现额外增加的脑沟。SLI儿童大脑体积一般较大，白质较多，但灰质和尾状核体积较小[9]。

有关基因与SLI的研究虽有一些成果，但不如发展性失读症那样丰硕。Plante于1991年报道说，外侧裂的非典型不对称在下一代中不止一个孩子身上发现[10]。Bishop等人曾报道说，在双生子的SLI中，句法和词法有共同的基因基础，而语音短时记忆却没有[3]。在基因组水平上，目前已经发现的有3个染色体上的基因可能与SLI有关，它们位于第13、16、19对染色体上[11][12]。

3.言语发音障碍

言语发音障碍儿童 (speech sound disorder，SSD)言语发声不准，口齿不清，较难听懂，如语音滑落或语音替换。3岁儿童中一般有15%发生率，6岁儿童一般则有3.8%的发生率。目前对言语发音障碍的研究较少，文献不多，对其明确的分类还不明晰。Stein等人研究表明，SSD儿童一般患有失读症障碍，因此，学前儿童若患有SSD，将来极有可能患有失读症。其可能相关的基因位于第3、6、15对染色体上，对之进行研究，将有助于揭示言语发声和语音的基因基础[13]。

4.发展性言语发音失用症

发展性言语发音失用症(Developmental verbal dyspraxia，DVD)，也称为儿童期言语运用不能，是言语发音障碍SSD中的一种。该患者儿童在发音上存在障碍，其舌头、嘴唇、上下颚、齿龈等发音器官不能协调。

Fisher等人对其中由一个单一基因引起的DVD亚类型的研究最为引人注目，他们得到了相当充分的证据表明该类型DVD是由基因引起的[14][15]。这就是著名的KE家族。该家族50%以上的成员，连续3代15人，患有严重的言语障碍，而且都是常染色体遗传，即第七对常染色体上FOXP2基因片段中的一个核苷酸发生突变，从而导致其编码的蛋白质发生变异，最终导致患者言语和语法受损。很多学者试图确认该家族语言障碍成员确切的遗传根源到底在哪里，是如何导致他们言语和语言出现问题的，以图探究言语和语言表型和基因型的关系。

图1.KE家族在FOXP2基因上变异(带箭头位置)

造成KE家族语言障碍的FOXP2基因在人类正常进化上的变异改变了相关蛋白质的形态，它通过一组编码控制生成一类特异蛋白质，然后这组蛋白质根据自己结构的特异性来控制靶标基因，再进而控制相关蛋白质的合成。正是由于FOXP2的基因变异赋予了人类更高水平的控制嘴和喉咙肌肉协调能力，从而使人类发出更丰富多变的声音，为语言的产生打下了坚实基础。但在KE家族，FOXP2却发生了有害的变异，从而出现了语言障碍。

有的语言学家起初认为是他们的语法加工能力受到损害，而其他学者注意到这些成员其实主要是言语发音障碍[2][16]。后来，Gopnik和Watkins等学者对KE家族成员进行语言测验，发现患病成员相对于正常成员来说，在词语流利度、非词拼写、词汇判读、句法理解和生成等方面都有不同程度的障碍[17]。因此，KE家族中成员的言语障碍到底是言语发音方面的运动协调引起的还是由于语言本身某些成分的障碍引起的，目前还有争论。学者们认为KE家族的基因紊乱可能对语言习得及其后的语言能力发展造成重要的影响。

在Bartlett(2002)和语言特异性障碍征募计划(SLI consortium，2002)创建了新的基因分析技术以后，通过基因克隆来研究疾病和功能障碍的潜在基因联系方法越来越多了[18][11]，这就使FOXP2基因与语言相关的研究继续深入发展获得了可靠的技术保证。

Enard在2009年通过将人类语言基因FOXP2植入老鼠体内的方法[19]，发现植入语言基因的老鼠比正常老鼠在大脑皮层和基底节的联系上丰富，其在基底节的神经元轴突增长，树突密度变厚，可塑性增强，能发出较低波段的超声波，从而进一步说明了该基因在人类语言能力进化和人类语言器官进化中的重要作用。

三、总论

总之，1990年KE家族的发现，引起了学者对语言基因的研究热潮。经过近十几年来多学科学者的努力，使人们对语言与基因的关系的认识丰富了许多。现在学者们倾向于认为FOXP2基因既不是纯粹的语法基因，语言基因，也不是大脑基因，更不是人类特有的基因，动物也有FOXP2基因。FOXP2是一个高度自备保守性的转录因子，在胚胎发育、婴儿出生后以及器官发育中都发挥着近乎相同的生物转录作用[20]。

同样重要的是，我们也必须知道人类的某些基因变异会特异性地使人类具有语言功能或导致语言功能障碍。如现在很多研究发现，虽然很多动物也具有FOXP2基因，但似乎只有人类的FOXP2基因上的两个核苷酸变异才导致人类具有复杂的言语沟通能力。另外某些变异则由于其各自不同的遗传学功能，在不同器官的作用以及不同发育阶段的表现而表现出不同的言语障碍类型，如上面提到的发展性失读症、特异性语言障碍、言语发音失用症等。

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