转化医学中心:激励医生创新药物临床研究的特殊机制和平台

钱阳明，周 山

医院作为公共医疗服务机构，所承担的社会责任是应用医学知识和技能医治患者疾病而造福于社会;研究型医院更承担着探索、研究新的诊断治疗方法并通过临床研究而最终将成果转化应用到临床实践的任务。作为临床医生，肩负着实施临床诊疗和开展临床科研的双重责任。换言之，为验证、寻找最佳临床疗效，愈来愈多医生把临床研究纳入到自己的职业发展规划中。更重要的是，医生对科学研究成果转化为新的临床疗法有着本能的兴趣和热情。但调查也显示，进行有效的临床与转化医学实践最大的障碍是缺乏富有经验的、受过专门训练的临床试验研究者和激励机制[1-2]。

临床研究者开展创新药物的人体临床试验，不仅应当遵守临床研究规范和准则，更需要承担保护受试者的伦理责任[3]。美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)对创新药物临床试验的要求是需要申请者提交研究性新药(investigational new drug，IND)申请，获得许可后方可进行研究性药物的人体临床试验[4]。中、美监管机构在临床试验规范上并无实质性差异，而更多的实践过程中，国内临床医生是与生物技术或制药企业合作，利用临床资源招募受试者，开展临床试验活动;而在美国，任何有资质的临床医生可以通过自己的研究发现或科研成果，提出创新药物或创新器械临床试验申请，称为 Sponsor-Investigators[5]。根据美国国立卫生研究院和转化科学基金项目(National Institutes of Health-Clinical and Translational Science Award，NIH-CTSA)临床和转化医学中心调研报告，其中以临床医生为主导的创新药物临床试验项目占到了约79%。国内医院与医生目前还不能直接申请创新药物临床试验，只有通过与企业合作，由企业作为申办方提出IND申请。

当临床医生既作为申请者又作为研究者进行创新药物研制时，面临着诸多困难:①由于临床药物试验的高风险性，制药企业或研发机构很少直接赞助临床医生开展创新药物的研究项目;②由于临床试验最终验证药物成功概率仅为万分之一，临床试验失败的挫折也可能会打击医生进一步钻研的热情;③申请FDA批准的繁琐手续已远远超出临床医生开展临床研究的能力。申请前大量的准备评估工作，需要有专业人士来协助完成。

为了解决这个转化医学中的瓶颈问题，美国NIH通过建立临床和转化医学中心这一拥有丰富协作资源的转化科研机构，为开展转化研究提供特殊的机制和支持环境，以及必需的实验设施，从而加速创新药物的临床试验过程。临床和转化医学中心对于医生主导的临床药物试验提供了3种可能的支持模式:① 协助新药临床试验申报，例如FDA-IND申请工作(相对应的是国内国家食品和药品监督管理局SFDA-IND申请);② 提供临床试验方法设计的咨询服务;③协助医生整理试验数据和相关资料，推进临床试验验证成功的药物正式注册，最终转化成为企业规范化生产(制药、食品等行业的强制性标准 GMP)的药品等[6]。

1 开展药物临床研究专业化培训

无论全职科研人员还是临床医护人员，转化医学中心都为他们提供药物临床试验的政策法规和临床研究规范培训课程。当临床医生既是创新药物临床试验申办者又是临床研究者双重角色(sponsorinvestigators)时，转化医学中心则确保临床医生必须接受临床研究专业化培训。另外，由于企业赞助商介入，承担部分科研和相关试验性药品的费用，这与企业的商业利益是相关的。因此，临床医生还必须接受关于利益冲突和试验数据管理规范的培训。根据医生的实际时间和工作状况，转化医学中心提供了多种培训方式，包括在线或课堂讨论等。培训的目的就是为创新药物临床试验整体项目提供质量保障，并确保医生在承担临床研究者角色时，清晰地认知科学探索的责任和社会道德的义务，保障受试者承担最小风险的前提下探索未知的医疗问题和寻求最佳科学治疗方案。

2 协助或代理进行IND申请工作

临床医生申报IND时，准备工作非常繁琐，因为申报IND程序包括试验证据准备、临床试验设计和质量保障、数据安全和监管机构所要求的其他所有资质信息，还包括临床试验过程中的监控和财务审计等。因此，许多临床和转化医学中心设立专项办公室协助医生申请或代理IND申请工作，为他们提供临床试验专业咨询服务，包括确保研究人员团队的专业资质，考察临床研究人员的知识结构和专业能力，关注研究人员对于药物临床试验政策法规熟知程度。由于可能获得企业赞助支持，企业也会委派临床试验监察员或临床研究合作机构等配合医生，提高对药物临床试验的管理水平，从而满足监管机构关于创新药物临床试验的各项法规要求[7]。

3 创造良好协作环境，全方位支持临床试验进行

NIH的CTSA在整个美国资助建立了60家转化医学中心，而且这些中心位于不同城市，附属于不同的教学和科研机构。该项基金的特别之处在于接受该基金的负责人或研究机构必须形成一个科研协作交流网络。

建立IND申请办公室一个重要意义就是完善临床试验的合作环境，促进和建设创新药物临床研究协作文化。在CTSA临床和转化医学中心里，IND申请办公室作为临床和转化医学中心机构核心组成部分之一，定位于为医生开展临床研究提供专业技术服务。近50%的IND申请办公室协助IND申请程序中数据资料的准备工作，甚至直接作为项目责任人。还有50%的IND申请办公室配合转化医学中心为医生提供包括IND申请和FDA政策法规的培训以及药物临床试验规范和准则培训等。多数IND申请办公室还提供财务审计等。有的IND申请办公室与机构伦理委员会一起办公，协助伦理审议和监督受试者保护规范。

据调研统计，80%临床和转化医学机构邀请了制药企业提前介入创新药物临床试验阶段的合作。采取这种方式，可以鼓励临床医生与企业质量监管专家的交流，全面把握临床试验方案设计的科学性和符合监管机构的要求，尽早确定研究性药物的安全性和有效性，还可节省转化医学中心的间接费用，降低项目监管成本和运作时间。

临床和转化医学中心在遵循监管法规的工作上、在完成IND申请程序上以及在监督和实施临床试验上，都是以临床试验安全性和数据完整客观性为最佳评估指标;同时，尽可能减少行政干预和避免低效或内耗。因此，临床和转化医学中心起了决定性协调和支持作用。这一点让越来越多的临床医生开始享受到了转化医学中心独特科研协作环境[8]。

4 邀请企业机构赞助支持临床研究

转化医学中心与企业充分沟通，进行技术互补，邀请企业赞助临床研究。毋庸质疑，企业赞助支持临床试验，目标就是加快有希望的研究成果转化成为临床应用的最佳产品。此类临床研究合作模式可归纳为3种，选择或侧重于哪种模式，主要依据企业所提供支持的范围和涉及的临床试验进程。第一种模式是独立支持和监督临床试验过程，监督所有与IND申请有关的临床试验等活动内容，与机构伦理委员会互动，对临床试验全过程实施监督和指导。这主要是给予临床试验规范化协助，确保临床试验的结果满足IND申请中法规和科学证据的要求。第二种模式是咨询服务模式，提供关于临床试验设计和技术培训服务，但对于临床试验过程则给予有限性监督，主要依靠临床研究人员自觉执行IND申请程序中要求的数据管理和项目评估等。第三种模式是提供全面支持和监督，包括集中更多更好的临床试验硬件、软件和辅助资源等，力争加速完成IND申请程序所要求的临床试验结果。对于那些有前景的研究性药物，企业也会采取倾向性支持和鼓励[9]。因此，企业赞助支持临床试验模式取决于转化医学中心与企业之间的坦诚沟通和技术互补，是企业对所验证的创新药物抱有更强烈的期望和相互信任，更重要的是作为转化医学中心核心协作功能之一即探索如何与企业合作而达到共赢。

总之，NIH带动了全球性加快临床和转化医学中心的建设，提高了临床医生对转化研究的认识和实践，也预见到了创新药物临床试验具有其复杂性和不可预测性。因此，依托转化医学中心，鼓励医生作为申办者和临床研究者开展药物临床试验，寄希望于高风险和高回报的临床创新研究、挑战临床研究方法和实际应用，最核心的目的就是探索如何加快临床研究规范化的建设。正如在国内调研医院药物临床试验机构(药物临床试验质量管理规范GCP中心)所感受到的那样，无论医院、还是临床医生都对开展转化研究的双赢模式寄予了期望，只有思考好、设计好转化医学中心的功能和管理机制，才可能有效地为临床研究和创新药物临床试验提供优质服务和支持。因此，美国成立的转化医学中心模式，从机构的功能设计、资金支持来源，到建立协作文化，都体现了支持创新和转化研究，同时也完成了政策法规监管的双重职责。通过培养教育临床研究人员(医生和护士)提高对受试者保护的理念，确保伦理规范和准则贯彻、执行[10]。因此，只有建立合理功能机制，才能更好地激发出临床医生和科研人员主导的创新药品研究项目;也只有在科学管理体制下，才可能确保政策法规被申办者——临床医生认真负责地贯彻落实;最后，才会有经得起验证的创新药物源源不断满足临床诊疗的需求。

[1]Berro M，Burnett BK，Fromell J，et al.Support for investigator-initiated clinical research involving investigational drugs or devices:the clinical and translational science award experience[J].Acad Medi，2011，86(2):217-223.

[2]Heller C，de Melo-Martin I.Clinical and Translational Science Awards:can they increase the efficiency and speed of clinical and translational research[J]?Acad Med，2009，84(4):424-432.

[3]Holbein ME.Understanding FDA regulatory requirements for investigational new drug applications for sponsor-investigators[J].J Investig Med，2009，57(6):688-694.

[4]Food and DrugAdministration.CFR-codeoffederal regulations title 21 part 312:investigational new drug application[EB/OL].(2012-01-04)[2012-08-06].https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm?CFRPart=312.

[5]Food and DrugAdministration.CFR-codeoffederal regulationstitle 21 part812:investigationaldevice exemptions[EB/OL].(2012-01-04)[2012-08-06].https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm?CFRPart=812.

[6]Schmidt CW.NIH roadmap for medical research[J].Envirom Health Perspect，2004，112(3):A165-A166.

[7]Food and Drug Administration.Guidance for industry:IND exemptions for studies of lawfully marketed drug or biological products for the treatment of cancer[EB/OL].(2004-01-12)[2012-08-07].http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance Compliance Regulatory Information/Guidances/UCM071717.pdf.

[8]Food and Drug Administration.Guidance for industry:investigational new drug applications(INDs)-determining whether human research studies can be conducted without an IND[EB/OL].(2010-10-16)[2012-08-07].http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance Compliance Regulatory Information/Guidances/UCM229175.pdf.

[9]Arbit H，Paller MS.A program to provide regulatory support for investigator-initiated clinical research[J].Acad Med，2006，81(2):146-153.

[10]IND/IDE Taskforce，Clinical and Translational Science Award Consortium.CTSA regulatory resources[EB/OL].[2012-08-07].https://www.ctnbestpractices.org/collaborations/ctsa-regulatory-resources.