疫苗安全性述评

黄仕和综述 封多佳审校

（1中国生物技术股份有限公司武汉分公司，湖北 武汉430207；2中国医药集团总公司，北京100088）

疫苗安全性述评

黄仕和1综述 封多佳2审校

（1中国生物技术股份有限公司武汉分公司，湖北 武汉430207；2中国医药集团总公司，北京100088）

疫苗接种是预防传染病最经济有效的措施之一，由于疫苗主要用于健康人群，因此要求有更高的安全标准。本文就疫苗引起不良反应的原因、重要的历史事件以及疫苗安全性评价的科学方法进行了综述。

疫苗；安全性；免疫接种

1796年英国人Jenner E发明了第一种安全有效的疫苗——牛痘疫苗预防天花。发展至今，疫苗可预防多种疾病，疫苗接种能减少传染性疾病的发病率和死亡率，对公共卫生和不同人群健康起着重要的作用，上世纪疫苗的广泛使用能根除天花并能控制包括白喉、百日咳、麻疹和脊髓灰质炎（以下简称脊灰）等传染性疾病的流行。但是，疫苗同所有其他药品一样会出现不良反应，从常见的局部反应到罕见的甚至严重的和不可逆的异常反应均可出现。预防接种异常反应，是指合格的疫苗在实施规范接种过程中或者实施规范接种后造成受种者机体组织器官、功能损害，相关各方均无过错的药品不良反应。预防接种不良事件（Adverse Events Follow ing Immunization，AEFI）是指预防接种后发生的可能与预防接种有关的健康损害，包含疫苗反应（因疫苗固有性质引起，在正确接种时诱发）、接种程序错误（由疫苗储运、准备或接种实施过程中失误导致）、偶合症（因受种者在接种时正处于某种疾病的潜伏期或前驱期，接种后偶合发病）、注射反应（可因受种者对注射的恐惧和疼痛而非疫苗引起的生理或心理反应）和不明原因（有些事件的发生原因可能难以确定）。由于疫苗主要针对健康人群（尤其是儿童）接种，因此疫苗接种通常要求有更高的安全标准。本文就疫苗安全性进行简述。

1 疫苗引起不良反应的原因有多种[1-3]

疫苗从研发、生产到储运和接种使用，均存在引起不良反应的因素，引起疫苗接种的不良反应原因主要有：

1.1 与注射有关的不良事件

心因性反应，由于注射或害怕注射引起昏厥，从而导致人体损害，特别是群体接种时所引起的社会问题不容忽视；注射位置选择不当，这是由于直接外伤或邻近炎症应答所引起的外周神经损害；注射深浅掌握不当，例如卡介苗注射太深发生淋巴结炎等。

1.2 污染

细菌性污染通常发生在疫苗分发后的操作期间。多剂量白喉、破伤风和百日咳疫苗（DTP）安瓿的细菌性污染可引起成群儿童患蜂窝织炎、败血症和死亡。1942年在黄热病疫苗生产期间发生病毒污染，引起了超过50 000名美国士兵患临床性肝炎，致死率为2/1 000～3/1 000。究其原因，是作为稳定剂的人类血清污染了乙型肝炎病毒（HBV）。1963年之前有些脊灰疫苗的生产污染了猴空泡病毒40（SV40），但在早期阶段无法检测到该病毒，因为该病毒在疫苗生产的组织里不能引起病变效应（CPE），不能证明该病毒的存在与任何人类肿瘤有关。这些例子说明传染源通过现代技术无法检测，需要注意在疫苗生产中使用的所有生物原料，通常出现的问题包括潜在的细菌或真菌污染。例如，2006年，流感疫苗污染了黏质沙雷氏菌的安瓿引起了生产过程暂时停止，直到新的生产方法确保无菌才开始恢复生产，由此引起美国和其他国家流感疫苗供应不足。因此在生产过程中需要定期评估，进行稳定的质量控制，以避免这些问题的出现。

1.3 炎症反应

如氢氧化铝佐剂和其他成分能刺激炎症反应，产生局部肿胀、疼痛和压痛，全细胞百日咳疫苗里脂多糖（LPS）和其他成分能引起发热，这也许是由巨噬细胞消化抗原后刺激释放炎症细胞因子所致。

1.4 活菌（毒）复制

麻疹减毒活疫苗在接种6～12天内发热，这是由于该病毒复制引起的。风疹疫苗能引起关节痛和关节炎，关节炎可能是由于疫苗病毒直接感染关节引起。口服脊灰病毒疫苗（OPV）引起麻痹型脊灰，约每百万免疫的婴儿发生1例，其机制是感染了脊索的前角细胞（anterior horn cells），与野生型病毒感染机制相似，约1/4受影响个体发展成B细胞免疫缺陷疾病，但是绝大多数是正常的，研究者推断这些个体对该病毒特别敏感，偶尔可发现选择神经毒力更强的病毒以低浓度存在于疫苗制品里。天花疫苗和卡介苗也可引起局部感染，尤其是免疫缺陷疾病病人偶尔可发生更严重的并发症。

1.5 超敏反应

有些疫苗含有过敏原，包括残留介质（如流感疫苗和黄热病疫苗里的鸡蛋蛋白）和作为部分疫苗稳定剂的明胶，这些过敏原能诱导IgE抗体介导的速发型超敏反应，包括荨麻疹、血管水肿或过敏反应。

1.6 免疫介导的其他反应

1976年生产的流感疫苗对预料的H1N1流感大流行产生的应答与自身免疫性疾病格林-巴利综合征（GBS）风险增加相关，大约每110 000疫苗受种者发生1例，随后多年流感疫苗接种后GBS风险并未增加。但1993年检测到GBS风险可能有所增加，其发生率约每百万名免疫的青少年发生1例，并证明GBS的风险增加与其他疫苗无关联。资料表明，4价流脑结合疫苗与GBS风险增加可能存在相关性，其发生率每百万名免疫的青少年发生1例。接种流脑结合疫苗后发生GBS的1人以前在DTP和破伤风-减量白喉混合疫苗（Td）接种后有发生GBS事件经历。天花疫苗引起心肌心包炎罕见，或许是由于自身免疫性过程引起的。免疫介导的其他疾病，包括含麻疹疫苗接种后出现血小板减少症，但罕见发生。

1.7 其他的和未知机制

有些不良事件的机制仍未鉴定。恒河猴轮状病毒疫苗（RRV）在接种后3～8天与肠套叠风险增加有关。而且，无细胞百日咳疫苗和其他疫苗接种后发生肢体肿胀的机制不清楚，全细胞百日咳疫苗与低血压-低应答性事件风险增加有关，脑病罕见发生。涉及到这些不良反应的机制仍不明确，推测可能是由LPS、毒素和百日咳杆菌里其他成分刺激受影响器官释放宿主因子直接作用而引起。线粒体功能异常性疾病易发生与感染和其他氧化应急相关联的神经性并发症。已知对病毒感染应答产生的干扰素能损伤一些线粒体氧化活性，其他研究需要确定在疫苗接种后致某些不良反应的线粒体功能异常的潜在作用，包括其他原因不能解释的疫苗接种后致脑病或脑炎的罕见例子。

2 疫苗发展中重要的不良事件[1]

2.1 种子批次和生产标准

1947年前，巴西黄热病疫苗一直保存在实验室里，生产时要求使用的不同细胞系，就证明了脑炎风险标记的可变性与巴西不同批次疫苗有关，从而证明需要制定标准的生产方法，确保所有批号的减毒活疫苗具有相同的特征。

2.2 Cutter事件

1955年，要求迅速大规模生产满足计划要求的注射用脊灰病毒疫苗（IPV），有一个生产厂家的批号疫苗没有完全灭活病毒，从而引起脊灰病毒的聚集，疫苗接种者发生了60例麻痹型脊灰，家庭接触者发生了89例，这称为“Cutter事件”。此事件的发生说明了生产过程中对每一步骤的改变进行质量控制以及严密监测疫苗上市后的安全性的重要性。

2.3 与疫苗有关的麻痹型脊灰和疫苗衍生的脊灰病例

1964年，美国公共卫生服务部（Public Health Service）委托一个特别咨询委员会评价了少量的麻痹型脊灰病例，这些病例都发生于生活在非流行区域接种OPV后，因为当时的实验室技术不能区分野生型脊灰毒株与疫苗株，委员会主要根据1962～1964年流行病学的监测资料，发现这些病例与OPV存在因果联系，随着实验室方法（包括基因测序）的发展，目前能清楚地区分疫苗衍生的脊灰病毒和野生型毒株。OPV能引起接种者或密切接触者疫苗相关的麻痹型脊灰，也能逆转成野生型表现型且引起循环疫苗衍生脊灰病毒的发生，脊灰疫苗病毒能在免疫缺陷人群里持续排泄多年，继而传播给易感染人群。

2.4 接种甲醛灭活后疫苗能加重麻疹和呼吸道合胞病毒疾病

用试验性甲醛灭活的呼吸道合胞病毒（RSV）接种婴儿与暴露RSV的未接种婴儿比较，能产生更严重的下呼吸道疾病并极可能要住院治疗，而且，接受已批准的甲醛灭活的麻疹疫苗的某些儿童会比暴露野生型麻疹病毒后2年以上的未接种者产生“非典型”的和更严重的呼吸道疾病。麻疹疫苗由于其安全性和免疫原性确切，并在接种1年后暴露麻疹病毒显示其具有保护性效力，于1963年被批准生产。这些潜在的严重不良事件是在接种这些灭活疫苗后数年发生，说明甲醛不能作为麻疹病毒和呼吸道合胞病毒的灭活剂来生产这两种疫苗，尽管甲醛能成功地作为其他疫苗（如IPV和狂犬病疫苗）的灭活剂生产疫苗且未发生这些不良事件。这些疫苗能诱导亲和力极低的抗体，其保护作用在数年后逐渐消失。抗原-抗体复合物能引起肺疾病加重。对不良事件的致病机理的理解和动物模型的发展将为新型的候选疫苗的评价提供新的途径。

2.5 全细胞百日咳疫苗

在20世纪70年代和80年代期间，人们担忧的问题首先出现在日本和欧洲，后来出现在美国，即脑病与DTP疫苗之间存在可能性关联。在日本，全细胞百日咳疫苗已停止使用，在瑞典也不推荐使用，美国有些疫苗生产厂家停止生产，使疫苗供应短缺。因而，无细胞百日咳疫苗首先在日本研制成功并投放市场，比较研究证明了几种无细胞百日咳疫苗效力至少与全细胞百日咳疫苗效力一样或更高。无细胞百日咳疫苗能降低发热、热性癫痫发作、局部肿胀、压痛和疼痛的比例。在绝大多数发达国家，无细胞百日咳疫苗已取代了全细胞百日咳疫苗。但因全细胞百日咳疫苗成本低，很多发展中国家仍在使用，全细胞百日咳疫苗在发达国家使用的经验强调了大众接受疫苗的重要性，并且需要使疫苗尽可能安全以维护公共信任感。

2.6 RRV

RRV（Rotashield○R）已经通过几个临床研究证明其安全有效并于1998年获准生产。在获准生产前的临床研究里观察到在10 054名免疫婴儿里有5名发生肠套叠（0.05%），而在安慰剂对照组的4 633名婴儿中有1名发生（0.02%）。在疫苗批准生产后，疫苗不良事件报告系统（Vaccine Adverse Event Reporting System，VAERS）报告了 9名儿童发生肠套叠，因此暂时停止使用RRV。病例对照和前瞻性定群研究表明RRV与肠套叠之间存在关联并且是特异性的，疫苗接种者归因危险度约为1/5 000～ 1/11 000，美国免疫实施咨询委员会（Advisory Comm ittee on Immunization Practices，ACIP）与美国儿科学会于1999年10月取消了使用RRV的建议，因而生产厂家从市场上撤回疫苗并停止生产。在获得生产许可证前的临床研究里未检测到与疫苗相关的肠套叠，是因为研究的样本量不充足，不能检测到这种罕见的不良事件，而另两个生产厂家继续坚持研制其他的候选疫苗并进行多中心Ⅲ期临床研究，疫苗接种人数为 30 000～50 000，安慰剂对照组也有相同的人数，发现疫苗与肠套叠发生增加无相关性，从而批准这两种RRV的使用。此经验强调了临床研究对于某些疫苗提出安全性问题的样本量要比评价其效力大。而且，对于同种类型的所有疫苗没有完全相同的安全性资料，在上市后的研究需要去鉴别在获得生产许可证前的临床研究里检测到的罕见不良事件。

2.7 OspA莱姆病疫苗

1998年，含有萎氏包柔螺旋体的OspA蛋白疫苗已获准生产，但在获得生产许可证前不久，治疗莱姆性关节炎病人的研究结果表明，OspA蛋白与人白细胞功能性抗原可能存在交叉反应性氨基酸序列，尽管在获得生产许可证前后的安全性资料没有证据表明在接种后关节炎风险性增加，但是没有绝对否认使用此疫苗存在可能的相关联问题，因而导致销售下降，生产厂家于2002年撤回疫苗生产许可证。由于理论上能启动包括A群链球菌和B群脑膜炎球菌在内的自身免疫性疾病，对于与疫苗成分存在可能的交叉反应的担忧，也阻止了以此细菌为基础的其他疫苗的研制。

3 安全性评价方法[1，4-5]

疫苗研制者需要评价潜在的引起未预料的不良反应侯选疫苗的每种成分，理解疫苗如何引起不良事件有助于选择疫苗成分，并且制定疫苗是如何贮藏和使用的指导原则。

在疫苗研制的最早期阶段，疫苗研究者应制定一个比较性计划，获得疫苗研制所有阶段必需的安全性和有效性资料，包括临床前毒性试验和临床试验的样本大小，可能还要获得作为儿童常规使用和小部分人如成人旅行者的疫苗安全性资料。疫苗安全性评价应该贯穿非临床试验（临床前试验）、上市前临床试验和上市后评价等各个环节。

关于疫苗临床前安全性评价，国内外先后提出了一些指导原则：国家食品药品监督管理局（SFDA）于2005年首次公布了《预防用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则》；世界卫生组织（WHO）公布了《WHO疫苗临床前评价指导原则》；国际人用药物注册协调会（ICH）公布了《ICH S6生物技术药物临床前安全性评价指导原则》，其目的在于通过这些临床前研究结果，证实试验疫苗适合于人体试验，包括疫苗免疫原性、质量（如纯度）。关于临床试验，SFDA也公布了《疫苗临床试验技术指导原则》，阐明了疫苗临床试验的全过程应严格按照《药品临床试验管理规范》（GCP）进行。人体临床试验分为四期，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期属于疫苗注册上市前的临床试验，这些分期试验对受试人数和试验目的都有明确的规定。由于罕见的不良反应、发病延迟或在人群中的不良反应在疫苗上市前未被发现，因此，Ⅳ期临床试验是至关重要的，包括主动监测和被动监测系统。

只有在提供充足的疫苗临床研究资料，并推荐使用合适的人群以及疫苗的益处和风险的沟通等安全性评价基础上疫苗才能注册上市。

4 前景

疫苗安全性问题是疫苗研究者、生产厂家、各级政府、国际机构、免疫咨询机构和卫生保健人员最为关心的问题之一。只有加强疫苗临床前安全性评价，对不同人群（如孕妇和老年人）进行疫苗的临床研究，加强疫苗上市后监测、对疫苗风险进行交流及重视媒体的宣传和导向作用，才能使我国疫苗接种的覆盖率和对传染病的预防控制迈向新的台阶。

[1]LevineMM.New Generation Vaceine[M].4thed.New York:In forma Heal thcare USA，Inc.，2010.

[2]Barrett AD，Stanberry LR.Vaccines for neglected diseases[M].London:Academ ic Press，2009.

[3]Plokin SA，Orenstein WA，OffitPA.Vaccines[M].5thed.Amsterdam：Elsevier，2008.

[4]张若明.疫苗的临床前安全性评价[J].中国新药杂志，2008，17（13）：1176-1179.

[5]邵蓉.药品注册指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2011：420-431.

The Review of Vaccine Safety

Huang Shihe1，Feng Duojia2(1 Wuhan Institute of Biological Products Co.，Ltd.，China National Biotech Group，Hubei Wuhan 430207，China；2China National Biotech Group， Beijing 100088)

Vaccination is one of the most economic and effective means to prevent infectious diseases.Vaccine is usually given to healthy people， therefore， it requires higher safety standards.This article reviewed the influencing factors and reasons causing the adverse events after vaccination and the lessons we should learn from history events.Scientific methods for evaluating the safety of vaccines across the life cycle of vaccine development were also introduced in this article.

Vaccine；Safety；Vaccination

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.09.005

黄仕和，男，博士，研究员。研究方向：疫苗与免疫。E-mail：huangshihe@w ibp.com.cn

2012-06-14）