生物抑制剂的安全性及合理使用

杨春花 黄烽

（解放军总医院风湿科，北京100853）

生物抑制剂的安全性及合理使用

杨春花 黄烽

（解放军总医院风湿科，北京100853）

随着生物抑制剂种类越来越多，应用的范围越来越广，如何正确选择和使用生物抑制剂变得越来越重要。正确给患者使用生物抑制剂，从而最大限度使患者受益，应从以下几方面对生物抑制剂进行充分了解：生物抑制剂的作用机制及分类、临床适应证、临床使用过程中的注意事项、禁忌证和不良反应。

生物抑制剂；临床应用；安全性

1 生物抑制剂的作用机制及分类

生物抑制剂是一种新的控制疾病的药物，具有良好的抗炎和阻止疾病进展的效果。通常包括：①针对促炎细胞因子开发的生物抑制剂：如今已经被广泛应用于临床的肿瘤坏死因子α（TNFα）抑制剂如依那西普、英利西单抗、阿达木单抗等、白细胞介素-1（IL-1）受体拮抗剂和抗IL-6受体单克隆抗体等；②针对抗B细胞的特异性抑制剂利妥昔单抗和针对B淋巴细胞刺激因子（BLys）的单克隆抗体贝利单抗；③针对调节性T细胞的生物抑制剂阿巴西普。已在国内广泛用于临床治疗风湿性疾病的生物抑制剂包括：依那西普、英利西单抗、阿达木单抗和利妥昔单抗。本文主要介绍TNFα抑制剂。

2 TNFα抑制剂的临床应用适应证

依那西普融合蛋白是可溶性的人二聚体融合蛋白，用法用量：25 mg，皮下注射，每周 2次，或50 mg，皮下注射，每周 1次；已经被批准治疗类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、中-重度银屑病（Ps）和银屑病关节炎（PsA）、儿童类风湿关节炎（最小年龄到4岁）；依那西普在儿童的剂量为：0.8 mg/kg·周 ～50 mg/周。英利西单抗是人鼠嵌合的单克隆抗体，用法用量：3～5 mg/kg，0、2、6周3次负荷剂量，以后每 6～8周1次或根据病情调整；已经被批准治疗RA、AS、中-重度Ps、PsA、成人和儿童克罗恩病。阿达木单抗是完全人化的单克隆 TNF抗体，用法用量：40 mg，皮下注射，每 2周 1次；已被批准治疗 RA、AS、中-重度Ps和PsA、成人克罗恩病。戈利木单抗已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准治疗成人中重度活动性RA、活动性PsA和活动性AS；用法用量：50 mg，皮下注射，每月1次。

尽管有这些适应证，但是临床上没有两个完全一样的病例，生物抑制剂不仅要规范化治疗，同时也应该建议个体化治疗。因此在合理使用TNFα抑制剂时还应该根据患者的病情进行个体化治疗，下面的一些观点有助于规范和个体化治疗。

3 临床使用过程中注意事项

3.1 TNFα抑制剂单独还是联合其他的改善病情抗风湿药（DMARDs）对控制患者病情更有效

尽管对于大多数RA病例建议TNFα抑制剂与其他DMARDs联合应用，通常是甲氨蝶呤（MTX），但是TNFα抑制剂也已成功地与其他DMARDs联合应用，包括来氟米特（Leflunom ide）和柳氮磺吡啶（SSZ）联合使用[1]。MTX与TNFα抑制剂联合治疗RA的疗效优于单药治疗，特别是改善临床反应和放射线结果方面。当然，TNFα抑制剂对未应用MTX的RA患者同样有效，对某些患者TNFα抑制剂可以作为治疗RA的一线DMARDs[2]。阿达木单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗及依那西普已被批准可以单独治疗RA。英利西单抗仅被批准与MTX联合治疗RA，然而某些病例也观察到单独应用英利西单抗治疗RA。

对于AS患者，TNFα抑制剂单独应用还是与其他二线药物（如SSZ和MTX）联合，均能改善AS患者的症状、体征、功能，但是没有证据显示联合传统药物治疗的疗效优于单独应用TNFα抑制剂[3]。英利西单抗联合MTX治疗AS的疗效并不优于单独应用英利西单抗的治疗。对于PsA无论是单独治疗还是与MTX联合治疗均有效[4]。

3.2 TNFα抑制剂的剂量是否可以根据病情调整

各种TNFα抑制剂都有推荐治疗RA和AS的剂量，不过，已有的临床研究观察到增加英利西单抗的剂量或缩短治疗间隔有可能增加RA或AS患者额外的疗效；而增加依那西普或赛妥珠单抗的剂量对RA或AS患者的病情控制并无好处，并有可能增加不良反应的发生[5]。对于已经缓解或低疾病活动度的RA和AS患者，减少使用剂量有可能并不减弱疗效。如果有效，应继续治疗。如果患者疗效不佳，应该重新评估。有研究发现AS患者增加依那西普的剂量到每周 100 mg，与推荐剂量每周50 mg比较，临床疗效无显著增加，不良反应有所增加[6]。对于PsA患者，依那西普的剂量增加至100mg，治疗12周后改为每周50mg，其对于皮肤（除外关节炎、指（趾）炎和肌腱端）的疗效要优于每周50 mg给药的推荐剂量[7]。

3.3 不同TNFα抑制剂是否疗效相同，不同TNFα抑制剂之间是否可以相互转换

对于RA患者，目前尚无证据证明一种TNFα抑制剂应该先于另外一种TNFα抑制剂使用，也没有证据证明一种TNFα抑制剂比另外一种对RA的疗效更好。近期荟萃分析显示[8]：依那西普比阿达木单抗和英利西单抗更安全。对TNFα抑制剂无效也有发生。对一种TNFα抑制剂无效并不能预示对另外一种也无效。患者可以成功地从一种 TNFα抑制剂转换到另外一种TNFα抑制剂。对TNFα抑制剂治疗有效的患者失去疗效后，有可能对另外一种TNFα抑制剂有效。研究还发现：对起始TNFα抑制剂无效的患者似乎对第2种TNFα抑制剂也疗效不佳；对第1种TNFα抑制剂耐受性差的患者似乎对第2种也不能更好地耐受。在系统性发作的幼年特发性关节炎（JIA）和JIA相关性虹膜炎，阿达木单抗和英利西单抗比依那西普更有效[9]。

对于AS，不同TNFα抑制剂之间的转换：目前尚无证据证明一种制剂较另外一种更能改善AS的肌肉骨骼症状[10]。但有证据显示[9]：TNFα抑制剂的治疗降低了虹膜炎的复发，更倾向于TNFα抗体（如英利西单抗和阿达木单抗）降低虹膜炎的发作频率优于融合蛋白如依那西普[10]。

对于PsA，TNFα抗体如英利西单抗对皮肤症状的疗效优于融合蛋白，如依那西普[11]。在既往应用的TNFα抑制剂完全无效的情况下，有时转换到不同的TNFα抑制剂治疗可以获得PsA相关的皮肤和关节症状的改善。

3.4 如何预测患者对TNFα抑制剂是否有效

无论是RA、AS还是PsA，尽管目前尚没有哪一个指标可以作为预测患者是否对TNFα抑制剂有效，但是基线期高度和中度疾病活动性的患者对TNFα抑制剂的疗效好。有证据显示，年轻、疾病活动性高的AS伴有高C反应蛋白（CRP）水平的患者接受TNFα抑制剂治疗后的疗效优于年龄大的、CRP不高的AS患者[12]。此外，规律地应用英利西单抗治疗AS的疗效比按需接受治疗的疗效要好。国内黄烽等[13]观察到对第1次英利西单抗治疗有效的AS患者可以预测其后的治疗亦有效。

3.5 如何判断TNFα抑制剂是否起效，中止治疗后再次治疗是否仍然有效

尽管不同的TNFα抑制剂起效时间不同，但是临床还是需要判断TNFα抑制剂对患者是否有效，从而确定是否继续使用。大部分RA和多关节炎型JIA患者，使用推荐剂量的最大剂量，在2～4周能够观察到临床疗效，在12～24周可显著改善临床症状、体征和实验室指标[1]。对于AS患者，TNFα抑制剂治疗后可能很快就观察到了疗效，但通常在6～12周内可以观察到患者的症状、体征、功能和生活质量（QoL）的改善。因此，如果在6～12周仍然没有显示出疗效，建议调整治疗策略[1]。

目前的研究发现，阿达木单抗、依那西普、英利西单抗在中止治疗后病情通常复发，超过70%的患者对TNFα抑制剂再次治疗有效[14]。

3.6 生物抑制剂是否对患者的影像学有改善

TNFα抑制剂能够抑制或减缓RA患者的放射线进展，甚至在某些无临床疗效的患者中发生[1]。TNFα抑制剂联合传统的DMARD能够取得更好的改善临床和放射学结果。对于AS，阿达木单抗、英利西单抗、戈利木单抗及依那西普治疗后，MRI显示活动性骶髂关节和脊柱的炎症显著下降，并且AS患者的骨密度积分也显著增加[10]。对于PsA，临床疗效和放射学数据持续2年以上达到改善的有依那西普、英利西单抗和阿达木单抗。

4 TNFα抑制剂的安全性

随着TNFα抑制剂的应用越来越广泛，其安全性方面也更受到重视。如何安全地应用生物抑制剂变得越来越重要。

4.1 结核（TB）感染[15-17]

众所周知，中国是一个TB感染的高发国，而所有TNFα抑制剂均有报道增加TB的易感性或激活潜在的TB。使用单克隆抗体如英利西单抗和阿达木单抗比使用依那西普似乎有相对高的TB发生率。TNFα抑制剂治疗后发生的活动性TB的临床特征不典型，如表现为肺外结核。最近两项大型研究发现：使用阿达木单抗或英利西单抗的患者TB激活的比例显著高于使用依那西普的患者。有关戈利木单抗和赛妥珠单抗与TB危险性的数据有限。戈利木单抗试验（排除了活动性或潜在TB）发生TB的病例不常见；在赛妥珠单抗试验发生TB的病例较对照组增加，但是试验地区的筛查TB的流程并不规范。

开始接受TNFα抑制剂治疗前进行患者的筛查有利于降低激活潜在TB的危险。每例患者都应进行潜在TB可能性的评估，包括既往暴露史、以前滥用药物史或活性药物成瘾史、HIV感染史、出生或成长在TB高发区、在TB高发场所工作或生活过，如监狱、避难所和药物康复中心等。此外，根据当地的建议，在接受TNFα抑制剂开始治疗前要进行体检和筛查试验，例如结核菌素试验（TST）和胸部X线检查。TST具有诊断意义。假阴性结果可由于免疫抑制、肾透析、糖皮质激素的应用等所致。TST假阳性可由以前的卡介苗（BCG）免疫接种所致。新的血液诊断方法 （干扰素γ释放试验）已经用作TB特异性抗原。这些试验（Quantiferon-Gold In-tube和 T-Spot TB）对潜在的TB感染比TST具有更大的特异性 （特别是对于那些既往有过卡介苗免疫接种史者）。应该提示的是：干扰素γ释放试验也有假阴性结果和不能确定的结果发生。对于TB暴露区和正在暴露于TB的危险性情况下（如生活或旅游到TB流行区域）的患者要进行重复筛查。

治疗潜在的TB到底需要多长时间尚不清楚。由于潜在TB感染的杆菌数目非常低，从开始预防治疗到开始接受TNFα抑制剂治疗之间的时间也没有必要过长。来源于西班牙的观察数据提示：在接受TNFα抑制剂前开始进行异烟肼治疗1个月能够降低潜在TB再激活的危险性。在开始进行预防抗TB之前要参考当地的指南，建议咨询感染性疾病专家。有病例报道，成功地完成全疗程的TB治疗后再开始TNFα抑制剂的治疗。

4.2 肝炎病毒感染[18-19]

接受TNFα抑制剂治疗前应该接受肝炎病毒的筛查。多项研究发现：接受TNFα抑制剂治疗后携带丙型肝炎（以下简称丙肝）病毒的RA患者并未增加丙肝的毒性 （如氨基酸转移酶增加或病毒复制增加）。一项研究依那西普的对照试验观察到：依那西普附带抗丙肝病毒治疗能够显著改善患者肝功能、病毒复制和症状。在乙型肝炎（以下简称乙肝）患者，无论是阿达木单抗、依那西普还是英利西单抗均加重患者乙肝的症状，肝炎病毒复制增加，甚至出现肝功能衰竭（特别是中止TNFα抑制剂治疗后）。FDA已经特别警示乙肝病毒的激活。TNFα抑制剂不能用于已知的持续乙肝感染。在TNFα抑制剂治疗过程中如果发现乙肝感染，要进行预防性的抗病毒治疗。小样本病例发现：既往感染乙肝的患者（乙肝病毒表面抗体阳性，乙肝病毒表面抗原和DNA阴性）接受TNFα抑制剂只发生一过性转氨酶升高，病毒复制无变化。

4.3 其他感染[20-21]

接受TNFα抑制剂治疗的患者有报道患有其他机会感染。应该特别警惕那些巨噬细胞/肉芽肿依赖性的感染，如李斯特菌病、非TB分支杆菌感染、组织胞浆菌病（包括潜在的组织胞浆菌病的激活）。英国风湿病学会生物制剂登记研究发现：接受TNFα抑制剂治疗的RA患者的细胞内感染率是200/100 000，显著高于接受DMARDs或糖皮质激素治疗的类似RA患者。接受TNFα抑制剂的患者在某些部位（如皮肤、软组织和关节）发生严重感染更常见，在治疗的起始6个月危险性最大，老年患者危险性进一步增加。生物抑制剂和糖皮质激素影响急时相反应物如红细胞沉降率（ESR）和CRP，在应用这些指标评估感染时要考虑到这些药物的影响。接受TNFα抑制剂的患者，其他细菌感染发生率（非严重感染）可能增加（RR＝2.3～3.0，95%CI＝ 1.4～ 5.1）。TNFα 抑制剂不应给予正患有以下活动性严重感染或机会感染的患者：化脓性关节炎、假体感染、急性脓肿、骨髓炎、败血症、系统性真菌感染和李斯特菌病。

4.4 恶性肿瘤[22-23]

淋巴瘤在慢性炎症性疾病如RA中的发生率增加，且与疾病的高度活动性有关。接受TNFα抑制剂治疗的RA患者尚不清楚是否增加淋巴瘤的危险性。两项荟萃分析（英利西单抗和阿达木单抗）报道了包括皮肤实体瘤的发生率增高。其他多个大型观察数据库和一项病例对照研究表明，与相配比的对照组比较，并未发现接受TNFα抑制剂治疗的患者实体瘤的发生率增高。对既往得出阳性结果的同样的数据进行分析发现并未增加实体瘤的发生风险。TNFα抑制剂是否增加非黑色素皮肤癌的发生率还存在争议。

合并有慢性阻塞性肺病（COPD）的患者接受TNFα抑制剂治疗可能增加发生肺癌的风险。一项涉及应用英利西单抗治疗COPD患者的试验发现，与安慰剂比较，分别有9例患者在试验期间和4例患者在随后的开放试验期间发生肺癌。RA患者的肺癌发生率似乎增加，其原因尚不清楚。在一项应用依那西普治疗韦格纳肉芽肿患者的研究中发现，与单用环磷酰胺（CTX）组比较，依那西普联合CTX组有6例发生了实体肿瘤。英利西单抗与硫唑嘌呤联合治疗青少年疾病与一种罕见的肝脾淋巴瘤的发生有关。目前尚不清楚TNFα抑制剂是否加重正在发生的恶性肿瘤或增加恶性肿瘤复发的危险性。

关于JIA有报道，接受TNFα抑制剂治疗的患者发生了恶性肿瘤，但尚不清楚这种恶性肿瘤的发生率是否与JIA疾病本身有关。在长期随访的依那西普治疗的JIA患者中发现恶性肿瘤。开始TNFα抑制剂治疗后，发生肿瘤的危险性并不是随时间而增加。一项研究显示单克隆抗体比可溶性受体可能与淋巴瘤的相关性更强，但是需要检查其他非常复杂的多种因素。赛妥珠单抗与实体瘤无关，但可能与淋巴瘤有关。

4.5 妊娠与生育[24-26]

TNFα抑制剂在妊娠期间的安全性尚不清楚。一些研究发现TNFα抑制剂的应用并未增加流产或死胎的发生，然而最近的一项研究发现自发性流产的发生增加。一种罕见的先天性异常VACTERL（脊柱异常、肛门闭锁、气管食管瘘、肢体和肾发育异常）或部分VACTERL缺陷已有报道，尽管其危险性和发生原因尚不清楚。

根据FDA的妊娠分级，该类药物被列为B级（没有证据证明对人类有危险性）。系统分析667名妊娠妇女，截至目前尚未发现TNFα抑制剂对妊娠有明确的危害。单个患者研究检测了母体血清、胎盘、乳汁和新生儿的依那西普水平，发现大约有3%的依那西普经过母体血清转运到胎盘，但未转运到乳汁。这些数据有助于指导接受TNFα抑制剂治疗的母亲。有限的数据显示精子的数量和功能与正常人没有差别。接受TNFα抑制剂治疗的男性能够抚养正常的儿童，性功能似乎没有受损也没有改善。

4.6 其他系统[27-28]

自身免疫样综合征：在接受TNFα抑制剂治疗的成人和儿童患者中出现过抗磷脂或狼疮样综合征。使用TNFα抑制剂后出现自身抗体常见，但是与这些抗体相关的临床症状则罕见。

皮肤：注射点反应大多为轻度，没有受损也没有改善症状。中度反应在皮下注射的TNFα抑制剂治疗更常见（但也有些导致终止治疗）。一项研究显示人抗嵌合体抗体降低了英利西单抗的疗效，增加了输液反应。阿达木单抗和戈利木单抗的急性反应少见，且常常为轻中度，但是也有罕见的严重反应。大多数急性发作的输液反应可以应用糖皮质激素或抗组胺治疗或减慢输液速度来治疗。戈利木单抗和赛妥珠单抗只有很低的注射点反应发生率。已使用的所有TNFα抑制剂均有报道发生Ps、Ps样皮损或Ps皮疹加重的报道。在某些病例，如果皮疹没有复发，可以转换到另外一种TNFα抑制剂继续治疗。此外，皮肤和肺的罕见病例如 Stevens-Johnson综合征、消化道溃疡、多型性红斑、毒性表皮坏死性肉芽肿反应也有报道。一项小样本研究显示，对TNFα抑制剂的超敏反应与患者的过敏状况无关。

神经系统：已有报道应用TNFα抑制剂的患者发生一种罕见的累及中枢和外周神经的脱髓鞘综合征，包括多发性硬化、视神经炎和格林巴利综合征。在一些病例但并非所有病例中，终止TNFα抑制剂并给予激素治疗后，这种综合征得到改善。TNFα抑制剂不能给予既往患有脱髓鞘疾病包括多发性硬化或视神经炎患者。脱髓鞘疾病倾向于发生在开始的5～8个月内。

5 小结

对于如何正确、合理地使用各种TNFα抑制剂，取决于临床医生对疾病的诊断水平、对生物抑制剂适应证的掌握和个体化治疗。随着国产生物抑制剂，尤其是国产TNFα抑制剂（如强克○R）的相继成功研发并上市，国产TNFα抑制剂的产品质量有了大幅提高，价格也将不断降低，将会使越来越多的患者负担得起所需治疗的费用，最终使患者获得最大效益。

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The Safety and Proper Use of Biological Inhibitors

Yang Chunhua， Huang Feng（Department of Rheumatology， Chinese PLAGeneral Hosptial， Beijing 100853， China）

With the increasing varieties and wider use of biological inhibitors，it isbecomingmoreandmore important of how to select and use biological inhibitors properly in clinical practice.In order to bring more benefit to patients，the follow ing information on biological inhibitors should be fully aware:the mechanism and classification，the clinical indications，the key points in clinical practice and the contraindication and adverse reaction of biological inhibitors.

Biological Inhibitor；Clinical Application；Safety

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.09.010

杨春花，女，医学博士，美国加州大学洛杉矶分校风湿病中心博士后，副主任医师，副教授。研究方向：风湿病专业的临床和科研。

黄烽，男，医学博士，美国加州大学医学院风湿病中心博士后，主任医师，教授。研究方向：风湿病的诊疗和基础研究。通讯作者E-mail：frankhuang@126.com

2012-03-15）