对我国儿童基本药物可及性的思考*

李景 褚淑贞

（中国药科大学医药产业发展研究中心 南京 211198）

WHO 认为，儿童与成人一样会受到疾病的侵袭，同时儿童由于机体的不成熟，对疾病的抵抗力较成人更弱，因而疾病给儿童造成的影响也更为严重。目前，全球每年约有1 000 多万名5 岁以下儿童死亡，一半以上的死亡是由能够用基本安全的儿童特定药物治疗的疾病造成，如腹泻和相关并发症、肺炎等疾病。如果有相关的儿童药物，这些疾病造成的死亡是可以避免的。然而，世界范围内特别针对儿童设定剂量、适合儿童服用的药物却并不多，他们往往只能得到成人药物，在其用药剂量和对儿童是否安全有效上存在一定隐患。此外，由于监护者缺乏医药知识，导致一系列儿童用药不合理现象产生。

1 儿童基本药物可及性的概念及现状

基本药物可及性，即人人可以承受的价格，安全地、实际地获得适当、高质量的药品，并方便地获得合理使用药品的相关信息[1]。文中谈到的儿童基本药物可及性这一概念，目前国内外学者并无给出明确的定义，笔者基于对基本药物可及性理解的基础上，认为儿童基本药物可及性与基本药物可及性的最大的区分就是针对的对象不同，前者针对于儿童（12 岁以下），而后者对人群并无区分。

就目前而言，我国尚无适合儿童使用的基本药物标准。2009 版《基本药物目录》中的化学药品部分明确标明儿童使用的具体用量的只有5 个品种，而中成药部分仅有1 个小儿专用药品[2]。同时，我国药品市场上也缺乏适合儿童的剂型或剂量。在儿童感冒、咳嗽、健脾等中成药的优势领域都没有儿童专用药物。据《南方日报》记者走访广州市内五羊新城、环市路一带药店，没有一家店内设有儿童专用药物专柜。我国医药市场上专业儿童药厂很少，以至药品市场上儿童用药匮乏情况不断加剧。尽管2011 年对《基本药物目录（基层部分）》进行了一定的调整。基层（NEDL）中涉及儿童使用说明的药物有168 个药品，其覆盖面较广，基本涵盖了儿童日常所需药品[3]。但人们能经常在药品说明书上看到“小儿酌减”、“请遵医嘱”、“儿童在医生指导下服用”等提示。此类药品通常以成人应用的标准进行生产，然而儿童器官稚嫩、易损伤，且儿童自身对药物的代谢机能低下，因而并不能将其作为成人的缩小版。以成人指标的折算来指导临床用药并不是科学的方法，容易导致儿童药物不良反应（ADR）。此外，据统计显示，国内儿科医师仅占医师总数的3.7%、儿科床位数仅占总数的6.4%、儿科执业（助理）医师从1990 年至2005 年仅增加了7 033 名，平均每千名儿童只有0.25 名儿科医师。儿童科学用药缺少规划和指导，易产生一系列不良后果。

综上所述，目前儿童基本药物可及性面临两大主要问题，一是儿童基本药物的缺乏，二是儿童药物使用的安全性问题。本文基于以上两点，对我国儿童基本药物可及性存在的问题及其产生原因进行讨论，并建议建立符合我国国情的儿童基本药物目录。

2 我国儿童基本药物可及性存在的问题及其原因

2.1 儿童用药缺失

在十一届全国人大常委会第十八次会议的联组会上，国家发展改革委副主任朱之鑫指出：目前我国存在儿童专用药品种少、剂型单一的情况，国内市场上常用的3 000 多种流通药中，供小儿使用的药物剂型只有60多种（含中成药），小于2%[4]。据全国第六次人口普查数据显示，我国目前约有2.2 亿14 岁以下的儿童，按照一定比例推算，12 岁以下儿童应在2 亿左右，由此可见我国儿童人数众多。儿童由于机体未成熟等客观因素易受外界因素的影响，极易患病，因而其就诊率也居高不下，中华医学会儿科分会专业委员会委员周忠蜀指出：儿科疾病约占所有疾病就诊人数的20%。然而，儿童专用剂型却无法满足临床一线用药需求，导致儿童治疗用药范围狭窄。由此可见，我国儿童用药缺失问题非常严峻，主要由以下两个方面产生。

2.1.1 企业不生产或少生产

我国制药企业以成人药品生产为主，儿童药的研发和生产处于未成熟阶段，因而很难在数量上、品种上适应儿童用药的特殊需求。第三届中国“量身定制儿童药物”高峰论坛上专家指出，目前我国专业的儿童药物企业太少、药物品种严重缺乏、儿童药成本高利润薄，企业不愿投入。而具有雄厚的科研背景、能够自主开发新药品的专业厂家更是凤毛麟角。儿童药研发时间长，工序复杂，所需要的生产成本也较大。儿童药作为一种专科药物，仅局限于儿童，其研发成本较高，研发一个儿童药所用的资金甚至是成人药的2 倍。再者，儿童药一般需要制成适合儿童的剂型，如糖浆剂、溶液或滴丸等，而这类剂型对药物的稳定性提出了考验，提高了企业的生产成本，降低了利润。因此，导致生产儿童用药的企业很少。

2.1.2 儿童药缺乏临床试验志愿者

药物上市需要经过人体试验，但依据国际伦理准则，不是所有的药品都可以在儿童身上做试验的。尽管目前美国等国家在伦理观念上有了一定的转变：从原本在儿童身上做药物试验是不人道的转变为给儿童用没有试验过的药物是不人道的。但从我国现实情况而言，大多数家庭是独生子女，而涉及儿童药物临床试验时，必须要求获得儿童受试者法定监护人签署的知情同意书，很少有监护人愿意让自己的孩子进行新药试验。因而，儿童药的药效参数严重匮乏，在药物评价上难度较大，影响药物的研发。

2.2 用药安全性无法保证

我国每年死于不良用药的人群中，有1/3 是儿童。据国家药品不良反应监测报告显示，儿童服药不良反应发生率平均达到12.9%，其中新生儿是24.4%，而成人是6.7%。由此可见，儿童越年幼，越容易发生药物不良反应。在临床研究中，儿童通常不作为观察对象，因而药品说明或相关文献中往往缺乏儿童用药安全性及有效性方面的资料。此外，在临床用药中，儿童用药剂量多以成人剂量为基础，结合儿童体重、体表面积及年龄等资料换算而成，此方法并非科学地考虑了儿童机体的实际情况，易引发儿童用药的不良反应。

2.2.1 儿童机体的特殊性

儿童处于一个特殊的生理时期，其各系统、器官功能不健全，第一，肝脏对药物的分解作用及肾脏对药物的排泄能力低下，如给儿童服用卡那霉素等易产生积蓄中毒。第二，儿童体内酶系统也不完善，某些酶分泌不足或完全缺乏，如新生儿因缺乏葡萄糖醛酶，应用氯霉素易引起“灰婴症”。第三，儿童自身稳定性机制变化较大，免疫机制尚未健全，因此，儿童时期对药物的不良反应（ADR）耐受力比较弱，发生ADR 的机会大大高于成人[5]。第四，胃肠道是药物吸收的主要部位，但儿童胃容积小，但肠的长度较成人长，药物在胃中存留时间短，通过肠的时间相对长，因而儿童吸收药物和成人之间必然存在一定的差异。

2.2.2 医生处方不合理

目前全球约3/4 的处方药缺乏用于儿童的证据。美国儿科广泛使用的药物中70%因缺乏证据未获得FDA批准用于儿童。欧洲截至2007 年仍有50%用于儿童的药物未进行过针对儿童的临床研究[6]，在我国亦同，因为缺乏适当指导，儿童处方中存在不少的问题。如不当的联合用药，在我国易出现不合理的中西药混用，在2006 年被抽查的输液处方中，有7 542 张处方涉及到莪木油、喜炎平、新鱼腥草等中药注射剂与头孢替唑纳、氨苄西林钠等抗生素及其他药物配伍应用，这提高了ADR 的发生率[7，8]。此外，滥用抗生素类药物，由此造成ADR，有关统计报道，现有聋哑人60.4%是由于使用链霉素引起，20%为庆大霉素引起，受害者3 岁以内占30%；7%是妊娠期或哺乳期用药引起[9]。

2.2.3 监护者用药安全知识缺乏

不少监护者由于自身用药知识的缺乏，存在着给儿童滥用维生素类药及各类补品的问题，导致儿童性早熟或其他中毒情况。在妊娠期或哺乳期，母体服用不合理药物，对胎儿及乳儿也会产生ADR。其次，服用方法不妥，当给婴幼儿服药时，监护者多将药片碾成粉末，或者把胶囊中的粉末倒出后备用，这就使得药物的包衣层失去保护、遮味、控释等作用。如肠溶片会对胃造成刺激，损伤胃黏膜。此外，成人所用的药品轻易给儿童服用，儿童的神经系统和肝脏尚未发育完善，如服速效感冒药可引起惊厥、血小板减少，甚至损害肝脏，这类成人药品儿童不宜服用。同时，监护者在给药时会出现重复用药造成超剂量现象，现在市场上存在的复方制剂较多，易产生重复给药。

3 国际组织或发达国家的做法

3.1 儿童基本药物目录的建立

为解决所有15 岁以下儿童更方便地获取和利用安全专用药物的问题。WHO 于2007 年12 月6 日发起“量身定制儿童药物”运动，鼓励有关各方采取一定行动，增进安全、有效、高质量儿童药物的可及性，其中包括政府政策的制定、监管措施的实施、采购机构的采购决策、学术界的研究与开发，以及制药业的生产活动。2007 年10 月和2009 年3 月，WHO 分别公布了第一版和第二版《WHO 儿童基本药物示范目录》，确定了可供12 岁以下儿童使用的基本药物，并在药物使用的年龄限制方面按照胎龄、日龄、月龄、年龄和体重对儿童的年龄进行限制说明。2010 年6 月，WHO 发布首个《WHO 儿童标准处方集》，包括240 多种基本药物治疗0 ～12 岁儿童疾病的信息，为世界各国医疗卫生人员提供了儿童药物有关的推荐用法、剂量、副作用及禁忌证等方面的标准信息，同时也为世界各国制定儿童处方集提供一定的参考。

3.2 法律及相关政策的支持

发达国家为提高儿童药物的质量，破除伦理研究的障碍，建立了一系列的法律法规支持儿童药物临床研究。例如，美国FDA 于1977 年发布《婴儿和儿童用药临床评价的一般考虑指南》。1979 年发布了《关于儿童使用药品的说明书中注意项部分内容的管理规定》，并于1994 年对其进行了修订，指出如果当适应证治疗成人与儿童的疾病情况不一致时，需要进行单独的儿童试验予以评价。1997 年美国国会通过了《食品药品现代化管理法》，以此鼓励企业进行儿童用药研究，并对进行儿童用药研究的专利药品允许增加6 个月的儿童药市场保护期。2002 年和2003 年国会又分别通过了《儿童最佳药物法案》和《儿童药研究公平法》。此外，美国参议院提出一项法案——《2010 年创建希望法案》（The Creating Hope Act of 2010），对从事罕见和被忽视的儿童疾病用药开发的制药公司提出奖励措施。FDA 采取多种措施保证儿童用药剂量的准确度。2011 年5 月，药品评价和研究中心发布的安全使用倡议，要求制药公司制定液体非处方药物新的剂量说明，这将减少“混淆、含糊和矛盾”说明的出现，降低发生潜在的用药过量事件。

3.3 儿童用药的研制与开发

随着儿科临床试验机制体系的完善和儿童药品的市场需求，越来越多发达国家的医药企业投入儿童用药的生产与研发。美国的生物制药研究公司2010 年报告中指出，有234 种儿童药物正在研发中，其中有36 种是治疗遗传性疾病的，如囊性纤维化（cystic fibrosis）等，33种是治疗传染性疾病的，25 种是治疗癌症的，23 种是治疗神经系统疾病的，15 种是治疗呼吸系统疾病的，13 种是治疗心血管病的。同时，生物制药公司还检测了现存儿童药物的安全性及其有效用量。

3.4 儿童药物监管制度的完善

WHO 强调完善儿童药物监管机制：一是建立适用于儿童临床试验的网上临床试验登记制度，并制定在资源有限条件下适用的儿童临床试验准则；二是建立儿童药物监管网络，即由监管机构组成的网络，致力于最恰当标准批准儿童药物。欧盟对儿童用药安全也高度重视，并专门设立了儿童药物的审评办公室和委员会，针对儿童药物的临床试验和上市进行单独的监管。如，2008 年欧盟规定申请新药必须提交儿科研究计划，2009 年又新增加规定，已上市的药品申请增加新适应证也必须提交儿科研究计划。此外，为增强对儿童ADR 的报告意识和增加报告数量，英国Trent 地区于1998 年成立了儿童病区监测中心（PRMC），该中心由1 名儿科临床研究药师和1 名兼职数据输入员组成，每月给辖区的20 所医院的医师和药师邮寄提示函、修改函和备用黄卡。报告者将填好的黄卡寄回PRMC，再由PRMC 将黄卡提交给药品管理局（MCA）。

3.5 儿童医保体系的改进

儿童医保体系的建立和完善对儿童基本药物可及性有着至关重要的影响。国际上，不同的国家有着不同的儿童医保体系，在美国尽管没有一个覆盖全国的统一的儿童医疗保障制度，却存在一个有全国性制度和各州补充医疗保险制度所组成的体系，分别为医疗救助计划（Medicaid）和州儿童健康保险计划（State Children’s Health Insurance Program, SCHIP）。2009 年 2 月 美 国 通过了《联邦儿童医疗保险计划》的法案，该法案扩大美国儿童医疗保险的覆盖范围，造福400 万没有医疗保险的低收入家庭儿童。美国儿童医保体系的完善使得不同社会地位的儿童更容易获得安全、有效、价格合理的药品，促进了美国儿童基本药物可及性。越南1995 年规定，6 岁以下的儿童享受免费医疗服务，由卫生部通过公共财政收入负担其医疗费用。对6 岁或6 岁以上的在校儿童，由卫生部下属的越南医疗保险公司推行学校医疗保险。泰国从2002 年4 月正式实施“30 铢计划”全民健康保险（UCS），成为中低收入国家中为数不多的、为全体居民提供基本卫生服务保障的国家之一，其中公务员、国有企业职工、60 岁以上老人、12 岁以下儿童、残疾人等实行免费医疗。

4 结语

为解决当前由于缺乏相应的合适药物以及相关用药指导而造成儿童用药的一系列问题，第一，我国相关部门应参考我国《国家基本药物目录》中的儿童用药部分以及《WHO 儿童基本药物示范目录》、《WHO 儿童标准处方集》等相关文件，依据循证医学和药物经济学原理，尽快制定符合国情的《儿童基本药物目录》。在量身定制儿童药物的同时也应结合我国的国情，在《儿童基本药物目录》中适当添加中药部分，以此引导我国制药行业的发展，提高儿童基本药物的可及性，指导儿童临床用药，促进儿童合理用药。第二，相关部门应当尽快建立相关的法律、法规，促进儿科临床试验体系的建立和完善。建立全国范围的儿科药物不良反应监测网络，与国家不良反应监测系统同步，形成儿童，尤其是新生儿不良反应资料分析库和全国共享数据库，将ADR 报告结合到医务人员的临床工作中，在社会上开展ADR 知识的普及和讲座等。第三，鼓励医药企业研究和开发儿童用药，并给予一定的税收、市场和研究资助等方面的优惠措施。同时，政府还应对儿童专用药品的开发、临床试验等方面给予相应的政策支持。第四，将儿童基本药物纳入医疗保险报销范围，扩大我国医疗保障的范围，这也有利于推进儿童医疗保障制度的建立和完善，促进儿童基本药物的可及性。

[1] 李景, 褚淑贞. 国内外药品可及性现状浅析[J]. 上海医药,2011, 32(6): 278-282.

[2] 覃正碧, 邱建珉, 李明, 等. 实施基本药物制度的热点问题分析[J]. 中国药房, 2010, 21(32): 2290.

[3] 杨悦, 粟高超. WHO 儿童基本药物示范目录与我国基本药物目录中儿童用药的比较研究[J]. 中国药房, 2011,22(32): 2994-2999.

[4] 吴洁,王小玲. 我国儿童用药分析[J]. 中华医学实践杂志,2006, 5(9): 1001-1002

[5] 卢燕. 儿科用药初探[J]. 临床药物治疗杂志, 2007, 5(4):29.

[6] Menson EN,Gibb DM. Clinical trials in children[J]. Lancet,2004, 364(18): 2176-2177.

[7] 郑加嘉, 杨小娟, 杨万欢. 喜炎平注射液1 089 例临床用药不良反应分析[J]. 中国医药导报, 2006, 23(8): 107-108.

[8] 蒋红英, 陈绮霞, 黄志勇. 莪木油葡萄糖注射液致儿童不良反应11 例[J]. 医药导报, 2007, 26(8): 968-969.

[9] 孙金珏. 儿童药物不良反应及合理用药[J]. 现代医药卫生,2004, 20(16): 1692-1694.