齐拉西酮注射液治疗精神分裂症激越症状的研究

尹析凡 王 刚

1.浙江省湖州市第三人民医院，浙江湖州 313000；2.首都医科大学附属安定医院，北京 100088

精神分裂症患者急性期常伴有急性激越症状，可能伤害自己、危及他人，很难遵从医嘱，多拒绝口服药物治疗。对激越症状快速、有效的治疗是精神科医生经常面对的难题。新型抗精神病药物齐拉西酮注射剂型可能是一个良好的选择，国外已将齐拉西酮注射液应用于临床。目前，国内尚无进口的齐拉西酮注射液的疗效、耐受性和安全性资料。本研究以传统抗精神病药物氟哌啶醇注射液作为对照，应用进口的齐拉西酮注射液（由美国Ben Venue公司提供，商品名是注射用Zeldox）肌内注射治疗急性精神分裂症患者，控制其激越症状，旨在评价齐拉西酮注射液对于精神分裂症激越患者的有效性、耐受性和安全性，为齐拉西酮注射剂型在国内临床推广提供资料积累。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2008年12月～2009年4月连续收集首都医科大学附属北京安定医院精神分裂症住院患者。入组标准：（1）年龄18～65岁，处于精神分裂症急性期；精神分裂症的诊断符合ICD-10中精神分裂症（F20.X）标准；（2）受试者入组时简明精神病评定量表（Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS）评分≥40 分；（3）受试者本人或家属知情同意。排除标准：（1）筛选期前3个月内接受过齐拉西酮口服或注射治疗；（2）入组前12 h内使用抗精神病药物，2周内或1个循环周期内使用长效抗精神病药物，入组前3个月存在药物滥用；（3）有心律失常、心肌梗死、失代偿性心力衰竭病、癫痫史，ECG提示有QTc间期延长超过500 msec。

2008年12月～2009年4月共入组60例受试者，试验组、对照组各30例。试验组男16例，女14例，年龄20～54岁，病程2～21年，BPRS量表总分41～59分。对照组男17例，女13例；年龄 20～54岁，病程 1～23年，BPRS量表总分 41～58分。两组间性别构成、年龄、病程、BPRS量表评分差异均无统计学意义（P ＞ 0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

符合入组条件的患者按1∶1比例随机分配进入齐拉西酮试验组和氟哌啶醇对照组，分别予以肌内注射齐拉西酮或氟哌啶醇治疗3 d（72 h）。试验组齐拉西酮注射液的初始剂量是10 mg，可根据需要追加剂量，总剂量不超过40 mg。对照组氟哌啶醇注射液首次剂量为5 mg，可根据需要追加剂量，总剂量不超过20 mg。

研究访视包括筛选访视、基线访视以及肌注第一剂药物后的2、4、24、48 h和72 h的访视（将肌注第一剂药物作为治疗起始，治疗后72 h作为治疗终点）。整个72 h研究期间评价患者的疗效和不良事件。

疗效评价采用简明精神评定量表（BPRS）总分从基线到研究终点的改变。安全性和耐受性评价采用Simpson-Angus锥体外系反应量表，同时登记不良事件，均检测血液常规、生化、心电图等。

评定者在研究前接受一致性培训，于每次访视时对患者进行有关量表的盲态评分。

1.3 统计分析

采用SPSS 13.0统计软件包进行分析。试验组、对照组的正态分布数据的组间比较采用独立样本的t检验。试验组、对照组治疗前后的比较采用配对样本的t检验，对治疗前后的BPRS量表总分进行比较。非正态分布数据采用Wilcoxon秩和检验，计数资料的比较采用卡方检验。双侧检验，检验水准以P＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.01为差异有高度统计学意义。

2 结果

2.1 试验组、对照组治疗前后BPRS量表总分的比较

对照组治疗前后的比较采用配对t检验。治疗后2 h观察点与基线比较，试验组差异无统计学意义（P=0.17），而对照组差异有统计学意义（P=0.037）。试验组、对照组其余各个治疗时点与其基线比较，差异均有高度统计学意义 （P<0.01）。试验组、对照组各个治疗时点组间的比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 耐受性和安全性评价

试验组、对照组在基线和治疗后72 h内生命体征平稳，所有患者QTc间期均不超过500 ms。两组治疗前后比较采用配对样本t检验的方法，差异均无统计学意义 （P=0.973，0.585）。对两组基线QTc值进行比较，采用独立样本t检验，显示差异有统计学意义（P=0.049）。对两组患者基线的QTc值作为协变量，对治疗后的QTc值采用协方差分析，显示差异无统计学意义（P=0.094），表明两组治疗后QTc间期的差异可能源于入组患者样本的偏倚。

表1 两组治疗后BPRS总分组间的比较及分别与其基线的比较（±s）

表1 两组治疗后BPRS总分组间的比较及分别与其基线的比较（±s）

注：治疗各时点与其基线的比较：#P>0.05，*P<0.05，**P<0.01

时点 试验组（n=30） 对照组（n=30） 组间P值基线治疗后2 h治疗后4 h治疗后24 h治疗后48 h治疗后72 h 45.55±6.21 41.55±13.53#39.40±11.24**37.90±11.00**33.40±10.06**33.00±9.21**44.05±4.30 37.30±9.48*34.80±8.31**33.90±9.00**31.35±7.07**28.45±6.63**0.380 0.261 0.154 0.223 0.464 0.081

2.3 两组不良事件比较

试验组共发生不良事件11例（36.7%），为嗜睡、恶心、呕吐、头痛、头昏，均为轻度，未予特殊处理，试验组未出现锥体外系反应；对照组不良事件共发生16例（53.3%），有恶心、呕吐、头昏、锥体外系反应，程度轻到中度，其中对照组发生锥体外系反应11例（震颤1例、急性肌张力障碍7例、静坐不能3例）。两组间锥体外系反应发生率比较，差异有统计学意义（P=0.003）。

试验组、对照组Simpson量表评分治疗后72 h与基线的比较采用配对t检验，结果显示试验组在治疗前后差异无统计学意义（P=0.16），而对照组治疗前后差异有统计学意义（P=0.02）。试验组、对照组治疗前后Simpson量表评分的组间比较，采用独立样本t检验，显示基线时差异无统计学意义（P=0.08），治疗后 72 h 差异有统计学意义（P=0.016），表明锥体外系反应试验组轻于对照组。见表2。

表2 治疗前后Simpson量表评分的比较（±s）

表2 治疗前后Simpson量表评分的比较（±s）

时点 试验组（n=30） 对照组（n=30）基线治疗后72 h 1.35±2.30 1.55±2.44 1.10±3.45 3.25±6.91

3 讨论

3.1 齐拉西酮疗效分析

本研究试验组BPRS量表总分在治疗后4、24、48 h和72 h与基线的比较，症状改善显著，差异均有统计学意义。试验组、对照组两组间在各个时点BPRS量表总分、各时点相对于基线的减分差异无统计学意义，表明齐拉西酮注射液能够有效地控制精神分裂症激越症状，疗效与氟哌啶醇相当，并与既往的文献报道一致[1-2]。

Brook S等[3]将急性激越的受试者随机分配至齐拉西酮注射液（n=90）治疗组和氟哌啶醇注射液（n=42）治疗组，为期3 d不定剂量肌注治疗，盲态下于基线和每24小时进行采用BPRS量表评估，发现齐拉西酮组BPRS减分百分比为14%，而氟哌啶醇组BPRS减分百分比为7%，差异有统计学意义（P<0.05），提示控制激越症状，齐拉西酮注射液的疗效优于氟哌啶醇注射液。本研究发现两组疗效相当，齐拉西酮注射液未显示出疗效更优越，推测可能与试验组齐拉西酮注射剂量偏低，部分患者未能达到充分的治疗效果有关。

试验组齐拉西酮治疗2 h后BPRS量表总分与基线比较差异无统计学意义，症状改善不显著；而氟哌啶醇对照组治疗2 h后BPRS量表总分与基线比较差异有统计学意义，表明齐拉西酮起效没有氟哌啶醇迅速。但国外资料表明齐拉西酮在注射2 h后即可改善症状。笔者推测本研究中齐拉西酮起始剂量为10 mg，剂量可能偏低，建议对于兴奋激越症状严重的患者，齐拉西酮注射液起始剂量即可为20 mg。Daniel D等[4-5]也认为齐拉西酮10 mg可能存在治疗不足。

3.2 耐受性和安全性评价

试验组不良反应轻微，未出现锥体外系反应，显示了齐拉西酮良好的耐受性和安全性，未出现锥体外系反应，可能与样本量较少有关。既往研究表明，与氟哌啶醇比较，齐拉西酮导致的锥体外系不良反应、静坐不能等副作用轻微，从而提高了患者治疗的依从性。有学者指出，齐拉西酮能够减少锥体外系反应的机制源于其对五羟色胺2A受体的高亲和力（是多巴胺D2受体亲和力的11倍）[6]。

QTc间期延长是齐拉西酮较为常见的不良反应。本研究试验组QTc值最高为461 msec，统计分析显示齐拉西酮对QTC间期并无明显影响。本研究所有受试者中均无严重的心脏疾病史，故结果尚不能推广到有心脏疾病史的患者。国外也有将齐拉西酮用于有心脏疾病病史的患者。其研究表明，具有QT间期延长病史的患者（包括先天性长QT间期综合征），近期出现急性心力衰竭的患者应禁用齐拉西酮。齐拉西酮禁忌与在药效学方面能够延长QT间期的药物，或者在处方信息中禁用于有QT间期延长患者的药物合用[7-8]。

齐拉西酮针剂是一种新型非典型抗精神病药。该药除了对5-HT1A受体具有高度亲和力和激动作用外，同时对D2受体、5-HT2A受体、5-HT2c受体和5-HT1D受体具有高亲和力和拮抗作用，其对组胺H1受体具有中等亲和力，对包括M胆碱能受体在内的其他受体、结合位点未见亲和力。齐拉西酮注射液主要是通过拮抗多巴胺D2受体和5-HT2A受体以改善精神分裂症阳性症状，急性激越症状等，而对其他相似亲和力受体的拮抗作用可能是导致其他治疗作用和不良反应的原因[9-11]。

对于急性激越患者的成功治疗是短期和长期预后的关键因素。本研究表明齐拉西酮注射液能够快速起效，疗效与氟哌啶醇注射液相当，在耐受性方面相对于氟哌啶醇又有明显的优势，这都提示齐拉西酮注射液能够用于替代传统的抗精神病药注射剂型。齐拉西酮注射液疗效确切，安全性高，依从性好，值得在临床推广使用。

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