丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂研发现状分析＊

阿丽塔，刘晓婷，张 玢，杜 建，张燕舞

(中国医学科学院医学信息研究所图书馆，北京 100005)

丙型肝炎病毒(HCV)于1989年被发现[1]。虽然丙型病毒性肝炎患病人数相对甲型病毒性肝炎和乙型病毒性肝炎来说要少得多，但其危险程度并不比两者低。目前全球每年约有300万～400万新增感染病例，60% ～70%形成慢性感染，5% ～20%发展为进展性肝病，1% ～5%死于肝硬化或肝癌。埃及、巴基斯坦和中国是全球范围内丙型肝炎病毒慢性感染率最高的3个国家，感染率分别为22%，4.8%和3.2%[2]。Decision Resources咨询公司指出，丙型病毒性肝炎治疗药物市场将在10年内增长近5倍，从2007年的约20亿美元增至2017年的100亿美元以上[3]。药品制造商已经认识到，丙型病毒性肝炎的治疗药物市场上仍有大量需求未得到满足，且存在相当大的商业潜力。

目前丙型病毒性肝炎的标准治疗方案是遵循应答指导治疗(response guided therapy，RGT)原则，采用聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林(ribavirin)治疗48周。治疗过程中最大的一个挑战就是，慢性基因1型丙型肝炎病毒感染患者在完成标准治疗方案后，仅有接近一半的患者获得持续病毒学应答(SVR)或完全治愈[4]。同时，标准疗法存在治疗周期长、选择性差、不良反应大等缺点。丙型病毒性肝炎NS3/4A蛋白酶抑制剂主要是抑制丙型肝炎病毒的复制，特别是对于那些能避开宿主免疫系统清除的丙型肝炎病毒。蛋白酶抑制剂能给病毒以双重打击，丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂的研究是抗丙型肝炎病毒研究最活跃的方向之一[5]。为此，笔者系统调研了处于临床研究状态和已上市的丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂，以期为国内科研人员提供参考。

1 部分丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂

见表1。

2 Telaprevir和Boceprevir与标准疗法联用

2011年5月13日，美国食品和药物管理局批准Vertex与强生等3家公司联合开发的首个直接抗病毒药物Telaprevir在美国上市，Telaprevir与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合使用，用于治疗未经以干扰素为基础的抗感染药物治疗或对此类治疗反应不佳的患者。2011年5月23日，美国食品和药物管理局批准默沙东公司开发的Boceprevir在美国上市，Boceprevir与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合使用，适用于患有代偿性肝脏疾病(包括肝硬化)的18岁及以上的成年患者，这些患者以前未经治疗或之前用干扰素和利巴韦林治疗失败。Telaprevir与Boceprevir同属丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂，两药的上市，将使丙型病毒性肝炎的标准治疗方案有重大的改进。蛋白酶抑制剂和标准治疗方案联合应用治疗丙型病毒性肝炎，可使治愈率提高30%。

表1 部分丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂药物

3 Telaprevir的临床效果略微优于Boceprevir

由近4 000例患者参加的5项Ⅲ期临床研究结果证实，Telaprevir的效果略微优于Boceprevir[6]。一项名为ADVANCE的TelaprevirⅢ期临床研究中[7]，对未经治疗的慢性丙型病毒性肝炎患者采用Telaprevir加标准治疗方案(PEG-IFN/RBV)，并与标准治疗方案对比，结果Telaprevir治疗组患者的持续病毒学应答率为72% ～75%，而标准治疗方案组患者仅为44%。ADVANCE试验是一项3组、双盲、安慰剂对照试验，研究者在1 088例未经治疗的慢性基因1型丙型肝炎病毒感染患者中，将两种基于Telaprevir的治疗方案与标准治疗方案进行了对照。第1组和第2组患者均接受Telaprevir 750 mg加标准治疗方案，治疗时间分别为8周和12周;而第3组对照患者则只接受标准治疗方案，即聚乙二醇干扰素α-2a 180μg/周+利巴韦林1 000～1 200 mg/d。治疗结束后24周，获得了持续病毒学应答(SVR)的患者，对照组有44%，而第1组和第2组分别有69%和75%;而且，第1组和第2组获得了广泛快速病毒学应答的患者比例分别为57%和58%，显著高于对照组的8%。

ILLUMINATE试验是一项Ⅲ期开放性试验[8]，旨在确定将Telaprevir加标准治疗的用药方案从24周延长到48周，是否对已获得了广泛快速病毒学应答的未经治疗的基因型1丙型病毒性肝炎患者有益，共有540例患者先接受了12周的Telaprevir治疗方案。在获得了快速病毒学应答的352例患者中，322例继续接受治疗，将其随机分配至24周或48周治疗组。24周组和48周组分别有92%和87.5%的患者获得了持续病毒学应答，差异无统计学意义。基于种族和肝损害程度的数据分析显示，24周组和48周组获得了广泛快速病毒学应答的黑人患者中均有88%获得了持续病毒学应答，晚期肝脏纤维化/硬化患者中分别有82%和88%获得了持续病毒学应答。48周组与不良事件相关的治疗终止率高于24周组(12.5%比0.6%)，这提示采用短疗程治疗更适合。该试验的意向性治疗分析表明，持续病毒学应答的总发生率高达72%，这证实了以病毒学应答为指导的基于Telaprevir的治疗方案可有效用于未经治疗的患者。

REALIZE研究[9]是在先前已采用标准治疗方案却无病毒学应答的基因1型丙型病毒性肝炎患者中进行，研究对象包括复发患者、对治疗药物有部分应答的患者以及对标准治疗药物无应答的患者。该项Ⅲ期临床研究中，对所有先前治疗无效的患者进行Telaprevir的治疗效果评估，结果复发患者Telaprevir治疗方案的持续病毒学应答达到了83%～88%，而在与之对应的名为RESPOND-2的研究中，复发患者对Boceprevir的持续病毒学应答为65% ～79%;对于治疗药物部分应答的患者，Teleprevir的持续病毒学应答率达49% ～54%，而在RESPOND-2的研究中，此类患者对Boceprevir的持续病毒应答率为40% ～52%[8]。

4 在研药物有望提高疗效和使用便捷性，更具安全性

Telaprevir和Boceprevir的治疗周期为24周，由于丙型肝炎病毒的耐药性问题，蛋白酶抑制剂不可能单独使用，Telaprevir和Boceprevir必须与干扰素和利巴韦林联合使用。研究显示，单用Telaprevir治疗，丙型肝炎病毒会在治疗的前2周产生耐药性，同时病毒突变体在治疗开始前就已在患者体内存在。为此，美国食品和药物管理局规定只能在治疗前3 d单用蛋白酶抑制剂，由于对蛋白酶抑制剂存在耐药性的丙型肝炎病毒对干扰素依然敏感，3 d以后必须联合使用干扰素和利巴韦林治疗。

另外，需要改善第1代丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的药物依从性问题。目前的标准疗法需注射干扰素和口服利巴韦林。Telaprevir和Boceprevir需与标准疗法联合使用，而且Telaprevir需口服、每日2次，Boceprevir需口服、每日3次。用药的复杂程度会影响患者的的依从性，从而影响治疗的整个效果。

表1中列出了部分处于临床开发状态的第2代蛋白酶抑制剂，与Telaprevir和Boceprevir相比，有些药物的安全性和耐受性更好，服用方案更方便，且疗效可能更好。如勃林格殷格翰公司研发的处于Ⅲ期临床试验阶段的BI-201335，在初治和经治的慢性基因1型丙型肝炎病毒感染患者中的疗效优异。SILEN-C1研究结果显示，240 mg的BI-201335每日1次加目前的标准疗法，在之前未接受过任何治疗的患者中持续病毒学应答率达到了83%;SILEN-C2研究则评估了BI-201335对以往至少12周的标准疗法治疗无应答的经治患者的病毒学应答和安全性，结果显示，240 mg的BI-201335每日1次联合标准疗法，可使之前对标准疗法无应答的患者持续病毒学应答率达到41%，且患者对每日1次的给药方式的耐受性较好[9]。

随着在研药物研发进程的不断深入，可以预见，将来还会有更多疗效更显著、安全性更高、依从性更好的丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂问世，这将是广大丙型肝炎病毒感染者的福音。

[1]Choo QL，Kuo G，Weiner AJ.Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne Non-A，Non-B viral hepatitis genome[J].Science，1989，244:359-362.

[2]World Health Organization.Hepatitis C[EB/OL].http:∥www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/index.html，2011.

[3]医药经济报.丙肝药:小型生物公司“猎物”[EB/OL].http:∥www.hyey.com/data/Classification/yyyy/200901/148637.html，2009.

[4]Opar A.Excitement grows for potential revolution in hepatitis C virus treatment[J].Nat Rev Drug Discov，2010，9(7):501-503.

[5]汪 桦，薛小平，雷迎峰.HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶和NS5B RNA聚合酶抑制剂的临床研究进展[J].世界华人消化杂志，2009，17(25):2 595-2 600.

[6]医药经济报.Telaprevir与Boceprevir治疗丙肝新药[EB/OL].http:∥www.gzbaozhilin.com/Html/sliver/liresearch/4504.html，2011.

[7]Jacobson IM，McHutchison JG，Dusheiko G，(ADVANCE Study Team).Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection[J].N Engl J Med，2011，364(25):2 405-2 416.

[8]KE Sherman，SL Flamm，NH Afdhal，et al.Telaprevir in Combiïnation with Peginterferon Alfa-a and Ribavirin for 24 or 48 weeks in Treatment-Naïve Genotype1 HCV Patients who Achieved an Extended Rapid Viral Respinse[J].Hepatology，2010，52:2.

[9]Zeuzem S，Andreone P，Pol S，et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection[J].N Engl J Med，2011，364:2 417-2 428.

[10]医药经济报.HCV蛋白酶抑制剂BI201335有强效抗病毒活性[EB/OL].http:∥www.pharmst.cn/viewthread.php？tid=62084，2011.