MMP-7在IPF中的水平及意义

向 敏，赵 勇，王先梅

(遵义医学院附属医院 呼吸一科，贵州 遵义 563099)

MMP-7在IPF中的水平及意义

向 敏，赵 勇，王先梅

(遵义医学院附属医院 呼吸一科，贵州 遵义 563099)

IPF；MMP-7；肺功能；动脉血气分析；呼吸困难

特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种发病原因不明，发病机制不清，病理表现为普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP)的进行性发展的致死性疾病。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是一组具有相同功能、结构高度同源、依赖锌离子的内肽酶的总称，在体内参与基质降解、炎症、细胞生长、血管新生、肿瘤浸润转移及组织重塑等生物学行为【1】。基质金属蛋白酶-7(matrix metalloproteinase 7,MMP-7)是基质金属蛋白酶超家族中最小的成员之一。有研究表明IPF患者血清、血浆、肺泡灌洗液及肺组织MMP-7明显增高，且MMP-7与用力肺活量占预计值(percent predicted forced vital capacity,FVC%)及一氧化碳弥散度占预计值(percent predicted carbon monoxide diffusing capacity,DLCO%)呈负相关，并推测MMP-7可作为IPF的生物标记物【2】及可作为肺纤维化病情严重的参考指标【3】。虽国内外对MMP-7与IPF的相关性有研究，但研究尚处于起步阶段。本研究探讨IPF患者MMP-7的水平与IPF的关系，以期为IPF患者的诊断和预后判断提供实验依据及临床指导，为今后治疗肺纤维化提供一定依据。

1 对象与方法

1.1 对象 2011年1月至2012年3月在遵义医学院附属第一医院呼吸内科住院诊断IPF患者11例，男6例，女5例，平均年龄(61±10)岁，所有患者均具有咳嗽、不同程度的呼吸困难【4】，均接受肺功能、动脉血气分析、高分辨率CT(high-resolution computerized tomography,HRCT)检查。并按肺功能严重程度分为肺功能轻中度组及肺功能重度组,诊断均符合2011年ATS /ERS / JRS /ALAT提出的诊断标准【5】。选取在我院体检健康成人10例为对照组，男6例，女4例，年龄25～50岁(对照组和观察组年龄的差异不会影响其他结果)。无咳嗽、咳痰及呼吸困难，均行胸片、心电图、血常规及血生化等检查无异常。

1.2 实验方法 静脉血于低速离心机上1000r/min离心10 min，取上清液于-80℃冰箱保存备用。试剂盒由上海西塘生物工程有限公司提供，采用ELISA法，操作严格按说明书进行。根据标准曲线计算MMP-7含量。

2 结果

表1 肺功能轻中度组、重度组动脉血气分析结果测定比较

注：与肺功能重度组比较，*P<0.01；与肺功能重度组比较，#P<0.05；与肺功能重度组比较，▲P>0.05。

2.2 IPF患者肺功能轻中度组、重度组及健康对照组MMP-7的浓度比较见表2， 差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 IPF肺功能轻中度组，重度组与健康对照组血清MMP-7测定结果

注:与健康对照组比较,#P<0.01;与健康对照组比较,*P<0.05;与肺功能轻中度组,▲P<0.05。

3 讨论

特发性肺纤维化是特发性间质性肺病中最常见类型，是由于肺泡上皮细胞持续性损伤，过度修复所致，其主要病理改变为成纤维细胞灶即肌纤维细胞覆盖过度增生的上皮细胞、成纤维细胞增殖，细胞外基质聚集【1】。临床表现为咳嗽、进行性加重的呼吸困难，发绀，双中下肺可闻及velcro啰音，杵状指(趾)，胸部CT典型表现为近胸膜处网状及蜂窝状影，肺功能以限制性通气功能障碍及弥散功能受限，晚期病例右心受累，显示肺心病症状和体征，最后多死于呼吸、循环衰竭。由于其发病原因及发病机制不详，缺乏有效治疗手段，且其发病率及死亡率高(死亡率高于一些癌症【6】)，预后差，因而阐明肺纤维化发病机制，寻找有效治疗药物，成为当今研究热点及重点。

MMPs主要功能是降解细胞外基质及基底膜的主要成分，而细胞外基质重塑是肺纤维化的主要表现。MMP-7基因定位于11q～22q，DNA 长1.6 kb，编码267个氨基酸【7】，主要由成纤维细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞所分泌。MMP-7是WNT/β-连环蛋白信号的靶基因。赵亚东等利用Transwell检测结果显示WNT/β-连环蛋白信号在肺成纤维细胞内促进成纤维细胞趋化，转染重组质粒后检测成纤维细胞MMP-7表达明显增加【8】。由于成纤维细胞趋化机制较复杂，成纤维细胞合成MMP-7，通过MMP-7分解细胞周围基质而直接易化成纤维细胞在肺内趋化。MMP-7在正常肺组织中低表达，但在IPF患者血清、血浆、肺泡灌洗液及肺组织中呈高表达【9】。Rosas等研究表明：亚临床肺纤维化患者血清MMP-7水平高于正常对照组，而在肺纤维化阶段MMP-7的含量则更高【2】，在敲除MMP-7基因小鼠，博来霉素诱导的肺纤维化有保护作用【10】，表明MMP-7促进肺纤维化的发展。在肺纤维化早期，肺泡上皮细胞持续性损害，肺泡结构损伤，释放细胞因子及趋化因子，介导炎症损伤，MMP-7分泌增加，活性增强；在纤维化阶段，MMP-7促进成纤维细胞进行性增生，活化，肺组织持续性重构，导致纤维化的发生。肺纤维化中MMP-7持续高表达，且肺功能严重障碍者高于肺功能轻中度者，推测MMP-7主要来自细胞基质，包括：成纤维细胞、肌成纤维细胞等，而非早期炎性细胞。本实验结果显示：在IPF患者肺功能轻中度组血清MMP-7水平(41.54±10.11)ng/mL及重度组血清MMP-7水平(61.42 ±10.96)ng/mL较正常对照组MMP-7水平(26.57 ±15.89)ng/mL明显增高(P<0.05)，且肺功能重度组MMP-7水平高于肺功能轻中度组(P<0.05)，差异均有统计学意义；提示MMP-7可能参与了IPF发病过程，并可推测MMP-7的水平可作为肺纤维化病情严重程度的参考指标。

综上所述，IPF患者血清MMP-7水平呈高表达，提示MMP-7可能参与了IPF的发病过程。IPF患者肺功能重度组血清MMP-7水平较肺功能轻中度组血清MMP-7水平增高，且MMP-7水平与PaO2呈负相关、与呼吸困难程度呈正相关，提示MMP-7可作为IPF严重程度及预后的一项参考指标。

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【2】 Rosas I O,Richards T J,Konishi K,et al.MMP-1 and MMP-7 as potential peripheral blood biomarkers in idiopathic pulmonary fibrosis【J】.PLos Med,2008,5(4):623-633.

【3】 周乐飞,姜莉,李振华,等.特发性肺纤维化和结节病患者基质金属蛋白酶的变化及其临床意义【J】.临床结核和呼吸杂志,2010,33(6):441-444.

【4】 杨炳辉,祝墡珠.全科医学概论【M】.第3版.北京:人民卫生出版社,2011.212.

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【6】 Jemal A,Siegel R,Ward E,et al.Cancer statistics,2007【J】.CA Cancer J Clin,2007,57 (1):43-66.

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ThelevelandsignificanceofMMP-7intheIPF

Xiangmin，Zhaoyong，Wangxianmei

(The 1ST Department of Respiratory of Affiliated Hospital of Zunyi Medical College，Guizhou Zunyi 563099，China)

ObjectiveTo study the changes of MMP-7 in the serum of IPF patients,and further to make clear the pathogenesis of MMP-7 in IPF.MethodsThe concentration of serum MMP-7 from 11 IPF patients and 10 normal control were analyzed with ELISA,while the lung function,arterial blood gases and the severity of dyspnea were detected.Results①The MMP-7 concentrations from patients with mild to moderate lung function injury were 41.54±10.11 ng/mL and the ones from patients with severe lung function injury were 61.42±10.96 ng/mL,which were higher than those(26.57±15.89) ng/mL of the normal control group,and the difference were statistically significant (P<0.05);MMP-7 concentrations from the group of severe lung function injury of IPF were higher than those from the group of mild to moderate lung function injury,and the difference was statistically significant (P<0.05).②The MMP-7 level showed a negative correlation(rs=-0.623,P=0.041) with the PaO2and positive correlation(rs=0.684,P=0.02) with dyspnea severity,and no significant correlation with the concentration of P(A-a) O2,PaCO2and HCO3-.Conclusion①MMP-7 may be involved in the pathogenesis of IPF.②MMP-7 can be as a reference for severity and prognosis of IPF.

IPF;MMP-7;lung function;arterial blood gas analysis;dyspnea

遵义汇川区科技局基金资助项目(NO：209.001.122.09)。

赵勇，男，主任医师，研究方向：肺间质性疾病，E-mail:zhaoyongwxm@163.com。

R563

A

1000-2715(2012)05-0400-04

【收稿2012-04-27；修回2012-09-09】

(编辑：谭秀荣)