热熔挤出法增加布洛芬溶出度并改善磺丁基醚-β-环糊精吸湿性的研究

2012-11-17 07:45李林安富容王琰上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科上海2
中国药房 2012年33期
关键词:吸湿性热熔丁基

李林,安富容,王琰(上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科,上海2 0 0 0 0 1)

热熔挤出法增加布洛芬溶出度并改善磺丁基醚-β-环糊精吸湿性的研究

李林*,安富容,王琰#(上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科,上海2 0 0 0 0 1)

目的:建立增加布洛芬溶出度并改善磺丁基醚-β-环糊精吸湿性的方法。方法:取布洛芬与磺丁基醚-β-环糊精1∶1(W/W)混合,分别采用热熔挤出法、共研磨法、热处理法制备固体制剂,测定1 2 0 min内不同方法下布洛芬、物理混合物、热熔挤出物、共研磨物、热处理物在0.1 mol·L-1的盐酸中的溶出度及吸湿1 0 d后1 2 0 min时溶出度的变化情况,并在4 0℃、相对湿度7 5%的恒温恒湿箱中放置1 0 d进行吸湿性研究。结果:差式扫描量热分析证实3种方法制备的固体制剂中布洛芬晶体结构均未被破坏;1 2 0 min时热熔挤出物溶出最快(约9 0%),随后依次为热处理物(约8 0%)、共研磨物(约6 0%)、物理混合物(约3 0%)和布洛芬(约2 0%);吸湿1 0 d后热熔挤出物1 2 0 min时溶出度变化最小(约5%),物理混合物变化最大(约2 0%);7 5 h时磺丁基醚-β-环糊精吸湿性最大(约2 2%),热熔挤出物的吸湿性最小(约5%),布洛芬不吸湿。结论:热熔挤出法制得的制剂能增加布洛芬的溶出度并改善磺丁基醚-β-环糊精的吸湿性。

热熔挤出法;布洛芬;磺丁基醚-β-环糊精;溶出度;吸湿性

布洛芬是具有抗炎、镇痛、解热作用的非甾体抗炎药,临床上用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎等急性发作期或持续性的关节肿痛[1]。由于布洛芬难溶于水,常用环糊精包合以增加其水溶性。磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)是β-环糊精(β-CD)的离子化衍生物,是β-CD与1,4-丁烷磺内酯发生取代反应的产物,其水溶性远高于β-CD,在水中的溶解度为7 0 g/1 0 0 mL,是β-CD的3 7倍[2]。然而,SBE-β-CD吸湿性强,用它制成固体制剂,极易吸收水分[3],给制剂的后续操作带来不利影响,比如颗粒流动性变差、压片时黏冲、储存时性状发生变化、溶出度降低。

笔者利用热熔挤出(Hot-melt extrusion,HME)法将布洛芬和SBE-β-CD进行强烈的混合与剪切,既增加布洛芬的溶出度,同时又改善SBE-β-CD的吸湿性,开拓SBE-β-CD在固体制剂中的使用途径。

布洛芬的结构见图 1;SBE-β-CD的结构见图2。

图1 布洛芬的结构Fig 1 Structure of ibuprofen

1 仪器与试药

ZRS-8 G溶出仪(天津天大天发科技有限公司);微型混合热熔挤出仪(美国赛默飞世尔科技(中国)有限公司);1 2 0 0型高效液相色谱仪(美国Agilent公司);KBF2 4 0恒温恒湿箱(德国Binder公司);DSC8 2 2 e型差示扫描量热仪(瑞士Mettler Toledo公司)。

布洛芬原料药(湖北迅达药业股份有限公司,批号:0 9 0 8 0 4,含量:9 9.5%);SBE-β-CD(淄博千汇精细化工有限公司,批号:0 8 0 7 1 1,取代度:5.0~8.0)。

图2 SBE-β-CD的结构Fig 2 Structure of SBE-β-CD

2 方法与结果

2.1 方法学考察

2.1.1 色谱条件。色谱柱:Zorbax SB C18(2 5 0mm × 4.6 mm,5µm);流动相:醋酸钠缓冲液(pH 2.5)-乙腈(4 0∶6 0),流速:1mL·min-1;检测波长:2 6 3nm;进样量:2 0µL;检测器:二极管阵列检测器。

2.1.2 线性关系考察。取布洛芬适量,以乙醇溶解并以流动相稀释,制备浓度分别为1 0、1 5 0、3 0 0、4 5 0、6 0 0、7 5 0µg·mL-1的系列标准溶液,分别精密量取2 0µL,注入液相色谱仪,记录色谱图。以峰面积(A)对布洛芬浓度(c)进行线性回归,得回归方程为:A=2.2 0 1 4 c-2.6 9 9 7(r=0.9 9 9 9),表明布洛芬的线性范围为1 0~7 5 0µg·mL-1。

2.1.3 重复性和精密度试验。取5 0 0µg·mL-1布洛芬溶液,连续进样5次,连续5 d进样,分别考察重复性和中间精密度。结果,重复性的RSD=0.9 6%,中间精密度的RSD=1.5 7%,说明重复性和中间精密度均良好。

2.1.4 回收率试验。取浓度为5mg·mL-1的布洛芬乙醇液0.8、1.0、1.2 mL,分别置于1 0 mL量瓶中,分别加入5 mg·mL-1SBE-β-CD水溶液1 mL,加流动相稀释至刻度,使布洛芬浓度分别为4 0 0、5 0 0、6 0 0µg·mL-1,注入液相色谱仪,记录色谱图,计算布洛芬的回收率。结果,低、中、高浓度下布洛芬的回收率分别为(9 9.2±0.7 7)%、(1 0 0.5 7±1.6 6)%、(9 9.4 7±1.0 7)%(n=3)。

2.2 样品制备

采用热熔挤出法制备布洛芬和SBE-β-CD的热熔挤出物,同时以共研磨法、热处理法制备样品,测定并比较样品的吸湿性和溶出度,考察热熔挤出工艺的作用。

热熔挤出物:根据文献[3],取1 0g布洛芬和1 0g SBE-β-CD,混匀,将混合物加入到热熔挤出仪中,设定温度为9 0℃,高于布洛芬的熔点(熔点为7 5℃),螺杆转速为3 0 r·min-1,扭矩为2 0 N·cm。物料经由机头模孔以条状物形状挤出,真空干燥箱内室温冷却,粉碎,过8 0目筛即得。

共研磨物:取1 0 g布洛芬和1 0 g SBE-β-CD,混匀,将混合物放入研钵中研磨3 0 min,即得。

热处理物:取1 0 g布洛芬和1 0 g SBE-β-CD,混匀,置9 0℃烘箱3 0 min,取出置于真空干燥箱内放冷,粉碎,过8 0目筛即得。

2.3 热熔稳定性

由于热熔挤出法的温度为9 0℃,所以要考察布洛芬在这种条件下的热稳定性。取布洛芬和SBE-β-CD各1 0 g混匀,取出5 g物理混合物备用。另1 5 g物理混合物经热熔挤出工艺制备热熔挤出物。分别取物理混合物和热熔挤出物,制备成浓度为5 0 0µg·mL-1的溶液,注入液相色谱仪测定,结果物理混合物和热熔挤出物的含量占标示量百分率分别为(9 9.5 7±1.5 1)%和(9 8.8 9±1.8 8)%。结果表明,热熔挤出法未对布洛芬的含量造成影响。

2.4 差示扫描量热分析

取布洛芬、SBE-β-CD、热熔挤出物、热处理物和共研磨物适量,分别置于差示扫描量热仪的铝坩埚内,以空铝坩埚为参比,以2 0℃·min-1的速率,从5 0℃扫描到3 0 0℃,结果见图3。

图3 差示扫描量热分析图A.布洛芬;B.SBE-β-CD;C.热熔挤出物;D.热处理物;E.共研磨物Fig 3 Differential scanning calorimetry thermograms A.ibuprofen;B.SBE-β-CD;C.hot-melt extruder;D.heat-treater;E.co-grounder

由图3可见,布洛芬熔点处的吸热峰在各样品中均未消失,证明布洛芬的晶体结构仍然存在,布洛芬与SBE-β-CD均未形成包合物。布洛芬溶出度的改变是因为热熔挤出法的温度将布洛芬融化,由于其强剪切和混合作用,使布洛芬分子高度分散并和SBE-β-CD分子相互紧密结合,比表面积增大而使其溶出度增加。

2.5 溶出度考察

取布洛芬2 0 0 mg,物理混合物、热熔挤出物、共研磨物和热处理物各4 0 0 mg(均含布洛芬2 0 0 mg),分别进行溶出度试验。参照2 0 1 0年版《中国药典》(二部)附录Ⅹ第一法篮法[4],转速为1 0 0 r·min-1,溶出介质为0.1 mol·L-1盐酸溶液9 0 0 mL,温度(3 7±0.5)℃。在5、1 0、1 5、3 0、4 5、6 0、7 5、9 0、1 0 5、1 2 0min时分别取样,溶液经0.4 5 μm微孔滤膜过滤后,注入液相色谱仪测定,计算溶出度,结果见图4。

图4 不同方法的样品溶出度曲线Fig 4 Drug release profiles of formulations prepared by different methods

由图4可见,热熔挤出物溶出最快,随后依次为热处理物、共研磨物、物理混合物和布洛芬,1 2 0 min时累积溶出度依次约为9 0%、8 0%、6 0%、3 0%、2 0%。在溶出度试验之前的溶解度试验表明,布洛芬在0.1mol·L-1盐酸中的溶解度仅为4 8µg·mL-1,而热熔挤出物的溶解度>0.7 mg·mL-1。热熔挤出法使布洛芬高度分散,增加了比表面积,提高了溶解度和溶出度,而热处理和共研磨未达到那样的程度。结果表明,SBE-β-CD能增加布洛芬的溶出,SBE-β-CD与布洛芬结合的程度越高,增溶的效果越好。

2.6 吸湿性考察

取布洛芬、SBE-β-CD各2 0 0mg,物理混合物、热熔挤出物、共研磨物和热处理物各4 0 0 mg,精密称重,置敞口的西林瓶中,在4 0℃、相对湿度7 5%的恒温恒湿箱中放置1 0 d,每天取出称重,计算样品增重百分率。7 5 h时的吸湿性结果见图5。

图5 不同方法的样品吸湿性曲线Fig 5 Moisture absorption curves of formulations prepared by different methods

由图5可见,布洛芬原料药不吸湿,SBE-β-CD吸湿性最大(约2 2%),热熔挤出物的吸湿性最小(约5%),这是因为热熔挤出工艺使布洛芬和SBE-β-CD混合结合得紧密,SBE-β-CD的强吸湿性被布洛芬减小;热处理物、共研磨物、物理混合物中二者的结合程度依次减小,因而其吸湿性也依次增加。

第1 0天将取出的物理混合物、热熔挤出物、共研磨物和热处理物按溶出度方法测定吸湿后样品的溶出度,结果见图6。

图6 不同方法制备样品吸湿10d后的溶出度曲线Fig 6 Drug release profiles of formulations prepared by different methods after moisture absorption for 10days

由图6可见,热熔挤出物的溶出度与0天时比较变化最小(约5%),物理混合物变化最大(约2 0%)。样品吸湿的性能正好与溶出度相反,即越容易吸湿的样品,溶出度越差。这是因为吸湿引起样品聚集成团,比表面积减小,溶出度降低。

以上结果说明了热熔挤出工艺可以将布洛芬和SBE-β-CD混合均匀,结合紧密,分子间相互镶嵌,改变了布洛芬溶出度差、SBE-β-CD吸湿性强的特点,使布洛芬/SBE-β-CD热熔挤出物满足溶解度好、吸湿性弱的要求,适合制剂的制备。

3 讨论

本文中布洛芬和SBE-β-CD的投料比为1∶1(W/W),制成的热熔挤出物显然不是环糊精常制备的包合物。从理论上讲,制成包合物所需主客分子比至少为1∶1(摩尔比),按照分子量计算,布洛芬和SBE-β-CD的投料比应当至少为1∶1 0(W/W),所以按本文的投料比,最多只可能有1 0%的布洛芬被包合[5]。笔者前期设定布洛芬和SBE-β-CD的投料比分别为1∶1、1∶2和2∶1(W/W),测得的2 4 h的吸湿率和4 5 min时的溶出度分别为:4.1%和7 0%(1∶1)、1 3.5%和8 5%(1∶2)、2.5%和4 0%(2∶1)。可见SBE-β-CD的比例提高显然会增加布洛芬的溶出,但是SBE-β-CD量太多会使吸湿性的改善不明显。因此,本文选择的投料比为1∶1(W/W)。

在溶出度试验中,本文溶出介质的选择不是按照《中国药典》要求的磷酸盐缓冲液,而是用0.1 mol·L-1盐酸。这是因为布洛芬结构中含羧基,在磷酸盐缓冲液中易溶,用不同方法制备的布洛芬/SBE-β-CD样品在磷酸盐缓冲液溶出度均较好,难以区分它们之间溶出度的差别。因此,参照《中国药典》中布洛芬同类药酮洛芬的溶出度标准,以0.1 mol·L-1盐酸为溶出介质,能更好地区分不同制备方法的差别。

SBE-β-CD增溶作用强、肾毒性低、溶血性小,是一种优良的增溶剂,多应用于注射剂中;由于易吸湿而限制了它在固体制剂中的使用。本研究通过热熔挤出工艺,降低SBE-β-CD的吸湿性,为SBE-β-CD在固体制剂中的使用提供了参考。

[1] 商 闯,杨更亮.布洛芬缓释片的人体生物等效性研究[J].中国药房,2 0 0 8,1 9(2 0):1 5 5 3.

[2] 张春红,叶雪梅,吴继禹.磺丁基醚-β-环糊精在更昔洛韦滴眼液制备中的应用[J].中国药师,2 0 1 0,1 3(5):6 7 6.

[3] Mamoru F,Dave AM,Nicholas AP,et al.Influence of sulfobutyl ether β-cyclodextrin(Captisol®)on the dissolution properties of a poorly soluble drug from extrudates prepared by hot-melt extrusion[J].International Journal of Pharmaceutics,2 0 0 8,3 5(1-2):1 8 8.

[4] 国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[S]:2 0 1 0年版.北京:中国医药科技出版社,2 0 1 0:附录8 5.

[5] 王安娜,桑艳双,宁 婷,等.磺丁基醚-β-环糊精对布洛芬的增溶作用考察[J].中国药剂学杂志,2 0 0 8,6(5):2 8 3.

Increase of the Dissolution of Ibuprofen and Improvement of Hygroscopicity of Sulfobutyl Ether-β-cyclodextrin by Hot-melt Extrusion Method

LI Lin,AN Fu-rong,WANG Yan
(Dept.of Pharmacy,Renji Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 2 0 0 0 0 1,China)

OBJECTIVE:To establish the method for increasing ibuprofen dissolution and improving hygroscopicity of sulfobutyl ether-β-cyclodextrin.METHODS:Ibuprofen mixed with sulfobutyl ether-β-cyclodextrin(1∶1,W/W),and hot-melt extrusion method,co-grinding method and heat treatment were used to prepare solid preparation.The dissolutions and change of 1 0d after hygroscopicity of ibuprofen,physical mixture,co-grinder,heat treatment material and hot-melt extrusion material in 1 2 0min were determined,and hygroscopicity study was carried out after they were set in constant temperature and humidity box(at 4 0℃,relative humidity of 7 5%)for 1 0d.RESULTS:Differential scanning calorimetry analysis confirmed that the structure of ibuprofen crystal was not destroyed in solid preparations prepared by 3kinds of methods;hot-melt extrusion material dissolved the most quickly in 0.1mol·L-1hydrochloric acid in 1 2 0min(about 9 0%),followed by heat treatment material(about 8 0%),co-grinder(about 6 0%),physical mixture(about 3 0%)and ibuprofen(about 2 0%);1 0d after hygroscopicity,the dissolution of hot-melt extrusion material in 1 2 0min changed the least(about 5%),and physical mixture changed the most(about 2 0%).The hygroscopicity of sulfobutyl ether-β-cyclodextrin was the highest in 7 5h(about 2 2%),that of hot-melt extrusion material was the lowest(about 5%),ibuprofen didn’t showed hygroscopic characteristics.CONCLUSION:The formulations prepared by hot-melt extrusion can increase the dissolution of ibuprofen and improve the hygroscopicity of sulfobutyl ether-beta-cyclodextrin.

Hot-melt extrusion method;Ibuprofen;Sulfobutyl ether-β-cyclodextrin;Dissolution;Hygroscopicity

R9 4 4.9;R9 7 1+.1

A

1 0 0 1-0 4 0 8(2 0 1 2)3 3-3 1 1 7-0 3

DOI1 0.6 0 3 9/j.issn.1 0 0 1-0 4 0 8.2 0 1 2.3 3.1 7

*药师。研究方向:医院药学。电话:0 2 1-5 8 7 5 2 3 4 5-2 0 6 9。E-mail:gww7 3 1@1 6 3.com

#通讯作者:主管药师。研究方向:医院药学。电话:0 2 1-5 8 7 5 2 3 4 5-3 3 4 7。E-mail:wq0 9 1 6@1 2 6.com

2 0 1 1-0 9-0 8

2 0 1 1-1 0-1 7)

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