吡美莫司乳膏联合羟氯喹片治疗扁平苔癣的疗效及安全性观察

解 方，赵梓纲，赵 华（解放军总医院皮肤科，北京 100853）

扁平苔癣是一种发生于皮肤、毛囊、黏膜和指（趾）甲常见的慢性炎症性疾病，病因不明，其皮损通常为紫红色多角形瘙痒性扁平丘疹[1]。对于扁平苔癣的主要治疗方法包括：局部外用糖皮质激素如曲安奈德、糠酸莫米松，免疫调节药物如他克莫司[2]、吡美莫司[3]，局部照射窄谱紫外线[4]、二氧化碳激光[5]，系统应用糖皮质激素、维甲酸类药物[6]，国外也有应用新型生物制剂阿达木单抗治疗扁平苔癣的报道[7]。但单纯外用药物及光照治疗的起效较慢，且达到完全缓解时间较长，而系统用药副作用大且停药易复发，新型的生物制剂价格昂贵，限制了其广泛应用于临床。为了寻找安全、有效的治疗方法，我科采用外用1%吡美莫司乳膏联合口服羟氯喹片治疗扁平苔癣，取得了良好的疗效，报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料

入选标准：年龄20岁以上，病程1个月 ～ 5年。排除标准：1）入选前2周内有局部外用药物史者；2）有肝、肾等功能损害或有其他严重系统性疾病者；3）有系统使用免疫抑制剂及糖皮质激素史者；4）孕妇或哺乳期妇女；5）有试验药物过敏者；6）除外大疱性扁平苔癣等变异型及重型。

根据入选与排除标准，选取我院门诊2008年10月– 2011年5月经临床或病理确诊的114例扁平苔癣患者，其中，男性49例，女性65例。发病部位：全身泛发18例，累及头面部13例，躯干19例，四肢25例，其中，伴发口腔黏膜损害12例，伴发甲损害7例。将所有患者随机分为联合治疗组、吡美莫司组、羟氯喹组，三组患者的平均年龄分别为（41.52±12.55）岁、（44.20±12.44）岁、（49.00±14.49）岁，平均病程分别为（23.04±15.94）月、（19.68±17.31）月、(22.64±16.82)月，三组患者的年龄、病程及皮损的严重程度均具有可比性。

1.2 治疗方法

采用开放性实验方法，联合治疗组给予外用1%吡美莫司乳膏，bid，同时口服羟氯喹片0.2 g，qd；吡美莫司组单纯外用1%吡美莫司乳膏，bid；羟氯喹组单纯口服羟氯喹片0.2 g，qd；疗程均为8周。

1.3 疗效判定标准

根据国内外常用扁平苔癣疗效判定标准[8]，痊愈：皮肤损害全部消退，自觉症状完全消失；显效：皮肤损害消退 ＞ 70%，仅有少许白色条纹，自觉症状减轻；好转：皮肤损害消退30% ～ 70%，白色条纹减少，自觉症状减轻；无效：皮肤损害消退 ＜ 30%或病情无变化，自觉症状无明显改善。总有效率=（痊愈+显效）/总例数×100%。

1.4 统计学方法

应用SPSS13.0软件包进行统计学分析，治疗后三组间总有效率的比较应用卡方检验。

2 结果

2.1 临床疗效

经8周治疗后，三组患者疗效比较，χ2= 9.18，P ＜ 0.05，差异有统计学意义，具体见表1。联合治疗组疗效优于吡美莫司组（P ＜ 0.05），也优于羟氯喹组（P ＜ 0.05）。

表1 不同组别治疗8周后的疗效比较. 例数（%）Tab 1 Effect of three groups after treatment for 8 weeks.case(%)

2.2 不良反应

外用1%吡美莫司乳膏后，联合治疗组和吡美莫司组中分别有3例、2例患者局部皮肤出现发红、轻度烧灼感，未予特殊处理，均于数小时后症状消失。口服小剂量羟氯喹片后，联合治疗组及羟氯喹组中各有1例患者出现轻微胃肠道不适症状。

3 讨论

扁平苔癣的病因及其发病机制目前尚无定论。有研究认为其发病是T细胞介导的免疫反应[9]，病变的组织内有大量CD4+和CD8+的淋巴细胞[10]。

吡美莫司是一种免疫调节剂，是由链霉素产生的子囊霉素的半成品，具有大环内酯类的结构，外用制剂为1%的乳膏。其通过抑制细胞增殖的信号传导通路，选择性的抑制钙依赖性钙调神经磷酸酶，阻断T细胞的早期细胞因子转录从而抑制T细胞的活化。毫微克水平的吡美莫司即可抑制T细胞的IL-2和IFN-γ合成，还可抑制IL-4和IL-10的合成[11]，还可减少FAS基因的表达，从而抑制其介导的细胞凋亡[12]。此外，在体外实验中，吡美莫司还能够抑制抗原或IgE刺激的肥大细胞释放炎症性细胞因子和炎症介质[13-14]。1%吡美莫司乳膏的亲脂性较强，与皮肤有更强的亲和力，外用后血药浓度很低（＜ 0.5 mg·mL-1），无药物蓄积现象[11]。国外已有外用1%吡美莫司乳膏治疗口腔扁平苔癣的研究报道[15-16]，因其起效较快而取得了良好的疗效，患者对外用1%吡美莫司乳膏耐受性好，无不良反应的报道，但停药或减量后皮疹易复发。

羟氯喹是治疗扁平苔癣的传统用药，其药理作用与其结构中的4-氨基化合物作用有关。羟氯喹可以减少细胞因子IL-2等的释放，从而抑制T淋巴细胞的活性，抑制免疫反应。同时，还具有稳定溶酶体，抑制炎性介质的激活及抑制紫外光诱发的炎症反应的作用，早已应用于扁平苔癣的治疗[17]，但单纯采用小剂量不能达到良好的治疗效果，病损面积能明显缩小，但要达到完全控制病情比较困难，且长期大剂量使用会引起肝损伤、白细胞减少及视网膜病变等不良反应。目前，单纯外用或口服药物治疗难以达到理想的治疗效果。

本研究采用口服小剂量羟氯喹联合外用1%吡美莫司乳膏治疗扁平苔癣，并与单纯外用吡美莫司乳膏及单纯口服羟氯喹的治疗进行对比。研究结果显示，单纯外用吡美莫司乳膏及单纯口服小剂量羟氯喹对于治疗扁平苔癣均有一定的疗效，但联合治疗的总有效率达92.1%，高于单纯外用吡美莫司组及单纯口服羟氯喹组，且不良反应轻微，仅为轻度的皮肤刺激症状和轻微的胃肠道不适症状。联合治疗组患者的皮损消退迅速且显著，对于口腔黏膜的皮损亦有良好疗效。本研究结果表明，外用吡美莫司乳膏联合口服羟氯喹治疗扁平苔癣具有起效快、疗效显著的特点，同时可减少羟氯喹的口服用量，副作用较小，安全性较高，费用相对较低。