硫普罗宁致肾病综合征的报告分析

李敏侠，邱 强，魏日胞，方剑锐，陈香美（解放军总医院肾病科，肾脏病国家重点学科暨重点实验室，北京 100853）

硫普罗宁（tiopronin）是一种含活性巯基的甘氨酸衍生物，有改善肝细胞功能、重金属解毒、治疗老年性早期白内障和玻璃体混浊、抗炎抗过敏、溶解胱氨酸性结石等多种作用，在临床常被用作抗结核治疗的保肝药物。硫普罗宁可引起皮肤过敏、全身损害、心血管损害等多种不良反应[1]，长期大量使用可引起肾病综合征[2]。我们对1978 – 2011年国内外发表的硫普罗宁致肾病综合征的相关文献进行归纳，并对我科收治的2例硫普罗宁导致的肾病综合征病例进行分析，探讨硫普罗宁致肾病综合征的临床病理特点及其治疗预后等，为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

以“硫普罗宁”、“肾病综合征”、“nephrotic syndrome”、“tiopronin”为检索词，检索1978 – 2011年中国期刊全文数据库、中国生物医学文摘数据库、维普中文科技期刊文献数据库和PubMed中硫普罗宁导致肾病综合征的相关文献报道。

共检索到15篇文献，总29例病例。利用计量学方法对29例硫普罗宁导致肾病综合征患者的年龄、性别、原患疾病、给药剂量、肾病综合征出现时间、病理类型、治疗方法及预后等内容进行归纳、分析。并对我科收治的2例硫普罗宁导致肾病综合征进行分析。

2 结果

2.1 患者年龄与性别分布

29例硫普罗宁导致肾病综合征的病例中，国内报道5例，国外报道24例。其中，男性16例（55.17%），女性13例（44.83%）；年龄最小20个月，最大73岁，年龄 ≤14岁患者12例（41.38%）， ＞ 14岁患者17例（58.62%）。患者的原发疾病为胱氨酸尿19例（65.52%），类风湿性关节炎5例（17.24%），作为保肝药物使用者5例（17.24%）。

2.2 硫普罗宁用量及用药时间

29例硫普罗宁导致肾病综合征的病例中，共有19例患者有明确的用药途径，口服给药者17例，静脉联合口服药物治疗者2例。用药时间超过2年者1例（5.26%），1 ～ 2年者5例（17.24%），2个月 ～ 1年者6例（20.69%），1 ～ 2个月者3例（10.34%），其余14例对于用药时间记录不详。国外报道的24例患者均给予50 mg·kg-1·d-1口服；国内报道病例中，1例给予0.2 g，tid，口服，1例给予0.2 g，tid，口服后换成静滴治疗0.3 g，qd，其余3例剂量不详。

2.3 肾病综合征的病理类型

29例硫普罗宁导致肾病综合征的病例中，共9例患者行肾穿刺活检术，其中系膜增生性肾炎1例，膜性肾病6例，膜增殖性肾炎1例，肾小球微小病变1例。

2.4 肾病综合征的临床表现及治疗转归

29例硫普罗宁导致肾病综合征的病例，临床表现为浮肿，白蛋白 ＜ 30 g·L-1，24 h尿蛋白定量 ＞ 3.5 g，发展迅速。其中，出现肾功能异常者2例（6.9%）。29例患者中给予激素治疗者3例，免疫抑制剂治疗者1例，仅给予对症支持治疗者25例，所有患者均恢复正常。完全恢复时间小于5周。

3 典型病例

我科2010 – 2011年收治2例硫普罗宁引起的肾病综合征老年患者，男女各1例。在院外诊断肺结核，口服抗结核药物的同时常规给予硫普罗宁保肝治疗。女性患者，62岁，静滴使用硫普罗宁（0.2 g，qd）6周，后改为口服0.1 g，tid治疗5周，共使用11周后患者出现浮肿，血清白蛋白22 g·L-1，24 h尿蛋白定量6.6 g，立即停药并给予对症治疗，2周后病情开始缓解，1个月后尿蛋白转为阴性。男性患者，76岁，用药原因同上，口服0.2 g，tid，治疗9周后患者出现浮肿，血清白蛋白20.3 g·L-1，24 h尿蛋白定量5.3 g。行肾穿刺活检，病理诊断为肾小球微小病变、肾小管间质损害（见图1）。未使用激素类药物，给予对症支持治疗，2个月后肾病综合征缓解，目前仍在随访中。

图1 肾组织光镜检查A - 肾小球未见显著改变，肾小管间质可见轻度纤维化（PAS，×200）；B - 肾小球未见嗜复红物质沉积（PAM，×200）Fig 1 Light micrographs of the renal biopsy specimenA - there is no obvious evidence of glomerular hypercellularity,mesangial matrix expansion, or thickening of the glomerular basement membranes. There is obvious interstitial fibrosis (PAS stain, original magnification ×200); B - no deposition of red stain-positive materials is observed in the glomerulus (PAM stain, original magnification×200)

4 讨论

4.1 硫普罗宁致肾病综合征的用药时间、剂量和发病年龄

1978年Reveillaud RJ等[2]首先报道了硫普罗宁引起的肾病综合征。随后Rizzoni G等[3]报道硫普罗宁可以引起肾病综合征，并认为肾病综合征的发生与用药剂量有关，剂量大于50 mg·kg-1·d-1时发生肾病综合征的可能性明显增加。患者发病年龄范围较广，从20个月到73岁都有报道[4]。由于国外主要将该药用于胱氨酸尿的溶石治疗，该病发病年龄较早，故硫普罗宁导致的肾病综合征可见于儿童，但在国内用于保肝治疗时，肾病综合征均发生于成年患者。我科发现的这2例均为老年患者，提示多个年龄段都可能因硫普罗宁致肾病综合征。

硫普罗宁导致的肾病综合征可在用药1个月至2年出现[5-6,12]，近年来报道多发生在硫普罗宁服用1 ～ 2个月后[1,7-9]。硫普罗宁治疗胱氨酸尿，需要长期服药，因此可见到服用1 ～ 2年后才出现肾病综合征的情况。我们报道的这2例患者均在使用硫普罗宁2个月后出现尿蛋白，但药物剂量 ＜ 50 mg·kg-1·d-1。国内报道的硫普罗宁造成的肾病综合征用药剂量也都小于国外报道剂量[8-9]。

4.2 硫普罗宁致肾病综合征的病理类型

经肾活检确诊的病理类型有膜性肾病、膜增殖性肾炎[10]，近年来虽有硫普罗宁致肾病综合征的报道，但接受肾活检患者较少，主要是肾小球微小病变[7,11]。我科收治的女性患者由于入院后肾病综合征已经开始缓解，未行肾脏穿刺检查。另1名男性患者经肾活检确诊为微小病变。肾小球微小病变是肾病综合征常见的病理类型，光镜表现轻微，电镜下可见足突细胞广泛融合。发病原因可能是T细胞免疫功能异常，多种细胞因子紊乱与直接致病因子的存在可能是疾病产生的重要原因。肾小球微小病变可分为原发性也可以继发于药物、金属、过敏、恶性肿瘤等，继发性肾小球微小病变常在原发病得到有效控制后治愈或缓解。

4.3 硫普罗宁致肾病综合征的治疗

激素是治疗肾小球微小病变的一线用药，国外报道有3例硫普罗宁所致的肾病综合征患者接受激素治疗后尿蛋白缓解[10]，国内穆立芹等[8]报道1例患者使用霉酚酸酯治疗2周后尿蛋白转阴。其余报道均未使用激素及免疫抑制剂类药物，停用硫普罗宁1 ～ 2周后尿蛋白开始自行缓解，1个月左右转阴。硫普罗宁所致的肾病综合征起病迅速，可发生严重的浮肿、低蛋白血症、血栓形成，甚至影响肾功能，需要透析治疗。我科收治的2名患者均迅速起病，均未给予激素及免疫抑制剂治疗，停药后尿蛋白可自行缓解。但在疾病进展期，需要给予补充白蛋白，防止血栓形成，抗感染以及营养支持治疗，尤其是该男性患者病情较重，给予临时血液透析治疗后病情恢复较快，故需要早期发现，及时诊治。

4.4 可能的发生机制

硫普罗宁引起微小病变的机制仍不清楚。因可自愈，无需激素治疗，似乎与T细胞紊乱引起的原发性肾病综合征不同。可能与药物直接损伤足细胞或使足细胞代谢紊乱，造成足细胞的形态学改变、基底膜中阴离子位点改变，从而使肾小球滤过膜的分子屏障和电荷屏障受损导致蛋白尿的发生有关。

硫普罗宁是口服抗结核药物时常被应用的保肝药，但可引起部分患者出现肾病综合征，病理类型表现不一，临床表现较重，发展迅速，需要立即停药，给予支持治疗，多数可自行缓解。故对于长期使用该药的患者，需要定期行肾脏疾病有关检查。