抗肿瘤药临床试验受试者依从性的影响因素及药学干预

寇莹莹，汤依群，吴剑秋，张琰，李玫，冯继锋（1.中国药科大学临床药学教研室，南京10009；.江苏省肿瘤医院，南京 10009）

近年来，我国开展的药物临床试验数量快速增长[1]，药物临床试验工作已成为高水平医院临床工作的重要内容。药物临床试验中受试者的不依从或依从性差是导致治疗无效的重要因素，也是引起试验结果发生偏倚的主要危险因素之一[2，3]。治疗依从性是指患者对治疗和治疗行为的遵从程度，即患者对医嘱用药、治疗检查等治疗措施的遵从执行程度[4，5]。目前，药物临床试验中提及的依从性多指受试者的服药依从性。药物临床试验受试者的依从性包括2个方面的内容：服药依从性和临床依从性。临床依从性[6]即遵循医嘱及试验方案完成相关访视、检查及试验相关文件的依从性。

本文拟通过收集笔者于2009年11月－2011年6月在江苏省肿瘤医院药物临床试验中心（以下简称“我中心”）参与的14项在研抗肿瘤药临床试验项目资料，逐一分析影响受试者依从性的因素，并在临床试验过程中针对不同受试者及药物的具体情况，采取有针对性的药学服务，以提高受试者的治疗依从性，并结合以上措施对受试者依从性的改善进行评估。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集我中心2009年11月－2011年6月在研的14项抗肿瘤药临床试验，其中6项为国际多中心试验，分析共68例受试者的服药及访视完成情况。受试者中，男性45例，女性23例；平均年龄（55±23）岁，＞65岁者22例，≤65岁者46例；门诊36例，住院32例。

1.2 方法

1.2.1 依从性评估。采用药片计数法计算受试者的服药依从性，即服药依从性＝实服药片数/医嘱应服药片总数×100%；访视、检查及问卷完成率计算临床依从性，即临床依从性＝实际访视、检查、问卷完成次数/医嘱应完成访视、检查、问卷总次数×100%。取服药依从性及临床依从性的平均值为治疗依从性。治疗依从性在80%～120%之间定义为依从性好，＜80%或＞120%为依从性差。评价分析各因素对受试者依从性的影响。

1.2.2 药学干预。按方案规定，受试者完成1个服药周期返院访视即为1个访视周期。评价受试者依从性后，对受试者进行药学干预，主要措施如下：强化用药教育、制订个体化治疗方案、坚持持续督导等药学干预措施。经4个访视周期后，再次评价受试者的依从性，分析药学干预对受试者依从性的影响。

1.2.3 统计方法。采用χ2检验进行数据统计，分析不同因素对受试者依从性的影响及药学干预前、后的依从性变化，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果与分析

2.1 抗肿瘤药临床试验中影响受试者治疗依从性的主要因素

经分析发现，受试者个人因素、研究药物因素和研究者因素均会对受试者的依从性产生影响。抗肿瘤药临床试验中影响受试者治疗依从性的主要因素统计见表1。

表1 影响受试者治疗依从性的主要因素Tab 1 Main influencing factors of subject compliance

由表1可见，受试者个人因素中，年龄、受教育程度、地理因素、有无家属陪同访视等是影响治疗依从性的主要因素。其中，年龄≤65岁者、本地受试者、受教育程度高者、有家属陪同访视的受试者的依从性均明显高于其他受试者（P＜0.01）。研究药物因素中，药品不良反应较轻、服药方案简单的受试者依从性较高（P＜0.01）。研究者态度和蔼、科研素质高是获得较高治疗依从性的重要研究者因素（P＜0.05）。另外，门诊受试者的治疗依从性明显低于住院受试者（P＜0.01）。

2.2 药学干预对受试者用药依从性的影响

评价受试者治疗依从性后，给予受试者药学干预，即在研究过程中对受试者进行强化用药教育、制订个体化治疗计划、坚持持续督导、电话随访、药物回收评估教育等药学干预措施。4个访视周期后，再次对受试者的依从性进行评价，结果见表2。

表2 药学干预前、后受试者依从性比较Tab 2 Comparison of subject compliance before and after pharmaceutical intervention

由表2可见，通过实施临床药学干预，受试者的依从性较干预前明显改善，二者比较差异有统计学意义（P＜0.01），有13例受试者的依从性明显改善，获得了较为理想的试验评价结果。

3 讨论

3.1 抗肿瘤药临床试验受试者治疗依从性影响因素分析

依从性是药物临床试验成功与否的重要因素，也是试验结果科学、有效的重要保证。但受试者的依从性往往受到很多因素的影响，如受试者本身、受试者所处的环境、研究者及治疗等[2]。

从该研究结果可以看出，受试者因素中受试者年龄是影响其依从性最重要的原因，主要原因可能是年龄大的受试者常出现忘服或漏服等现象，从而造成依从性降低[4]。由于很多肿瘤药物临床试验受试者均为老年受试者，年龄对抗肿瘤药临床试验受试者依从性影响更为显著，需要通过实施药学服务加以改善。性别、行动能力、受教育程度、健康信念、经济原因等也是重要的影响因素。受试者行动不方便、距研究中心路程远、对检查的错误认识或过重的经济负担等均可能导致治疗不依从的发生。受试者受教育程度高，其健康观念相对完善，对疾病认识较为全面，治疗依从性相对较好。另外，受试者所处的家庭环境及社会环境也可对患者的依从性产生影响。

与治疗相关的因素，包括服药方案的复杂程度、疗程长短、药品不良反应及药物对受试者生活习惯的改变程度等是影响依从性的主要因素。服药量过多、药片过大不易吞咽以及不良反应未得到及时处理等，容易造成受试者服药的抗拒心理，均是不依从的重要原因。建议可以通过制定服药日记卡、持续督导等措施提高依从性。

此外，研究者的科研素质如研究者的态度、解决问题的能力等可影响受试者对研究者的信任程度，从而影响受试者的依从性。在研究过程中，研究者提高自身业务水平，在严格执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的基础上，重视对受试者的人文关怀，对于治疗依从性的提高具有重要意义。

3.2 开展药学服务，提高依从性

与常规治疗一样，在药物临床试验中，受试者不依从现象经常出现。在临床试验中，受试者如果不能按照研究者的要求，或部分按照研究者的要求进行临床试验，那么得到的数据将会使最终的研究结果不可靠，或缺少价值。通过完善提醒、补救、督导等临床药学干预，受试者依从性较前明显改善。良好的治疗依从性，既保证了治疗效果与试验质量，也肯定了药学人员在临床研究中的作用。

肿瘤的口服药物治疗周期较长，依从性管理是长期而艰巨的工作。笔者以临床药师的身份参与到新药临床试验中，针对依从性较差的受试者进行依从性教育，实施药学干预，在新药临床试验中开展药学服务。下面简述具体的药学干预措施。

3.2.1 依从性预评估。在对受试者进行入组前筛查时，研究者应详细了解受试者的年龄、受教育程度等相关信息，对其依从性进行初步评估。对存在影响依从性高危因素的受试者，要重点加强受试者及其家属的依从性教育，强调规范治疗的重要性，以期获得最大的依从性。

3.2.2 充分的知情同意。GCP要求在进行药物临床试验时，研究者对受试者的权益、安全和健康的考虑必须高于对科学和社会利益的考虑[7]。研究者应充分告知受试者试验药物可能的疗效及可能出现的不良反应，协助受试者对试验药物及试验流程充分认识与理解。正确地获得知情同意可以帮助受试者正确地理解临床试验的意义和目的，了解整个试验，为后续访视的良好依从性提供保证。

3.2.3 强化用药教育。健康教育有助于提高疾病知识的认知度和用药依从性[8]。加强对受试者健康教育及依从性教育，使患者充分认识到治疗的意义和目的以及遵从医嘱的重要性，充分发挥其主动性。同时，加强受试者家属的依从性教育可增加受试者对完成治疗的信心，也可起到督促受试者按时服药、回访的作用。另外，针对特殊的用药群体，如老年受试者或理解能力差的受试者，应作为用药教育的重点。

3.2.4 提供咨询服务。受试者对于试验方案及试验药物存在的不理解或错误认识，可以通过研究者的正确引导得到解决，从而预防不依从的发生。药品不良反应是导致不依从的一个重要原因，而研究者对于不良反应及时恰当的处理可减少不依从的发生。不良反应发生时，研究者应提供及时准确的处理方法，密切观察病情，追踪不良反应的转归，同时向受试者解释不良反应发生的原因及必然性，争取受试者的理解与合作，增加受试者对完成治疗的信心。受试者对于药物合用时存在的疑惑，研究者及时的解答与指导，可避免方案违背的发生。研究者为受试者提供满意的药学服务，可以获得受试者的信任，自觉提高依从性。

3.2.5 制订个体化治疗计划。肿瘤患者往往同时伴随其他慢性疾病如高血压、糖尿病等。鉴于受试者的个体差异性，研究者应协助受试者拟订一个服药计划。特别是对用药时间有要求的药物，如靶向治疗药物索拉非尼须每日2次、空腹时服用，合并伴随糖尿病需餐后注射胰岛素等。研究者丰富的临床经验，可帮助受试者合理安排三餐及服药时间，指导受试者制订服药计划，从而提高治疗依从性。

3.2.6 完善提醒、补救措施。建立联络卡，对未按时随诊者，要有补救措施进行追踪。对老年受试者、易忘事者要有提醒措施，可以入组时间为基线根据方案的要求制定访视时间表，提醒受试者按时回访。发放用药日记卡也是提高依从性很有效的方法之一。用药日记卡可包括服药时间表、访视时间表、不良反应记录表及合并用药记录表等，告知受试者服药时间、下次访视时间及需做检查项目、服药注意事项、可能出现的不良反应及一般处理方法、禁忌并用药等详细信息，协助受试者一同完成药物的自我管理及自我监督。

3.2.7 坚持持续督导。几乎所有的研究都表明，有助于依从的措施一旦撤除，患者的依从性就很快降至未干预前的水平[9]。因此，对受试者进行持续的督导很重要。每次访视时，与受试者一同点药，检查服药日记卡，了解受试者服药情况，既是对受试者依从性的检查，也是一次很好的依从性教育机会。

3.2.8 参与人员的协作。临床试验作为一项特殊的医疗过程，需要医院各个相关部门的密切合作。加强各科室人员的协作程度，建立和谐的医患、护患关系等，均有利于提高受试者的治疗依从性。

总之，临床试验过程的临床药学服务应是个性化、持续性的过程。药学人员在临床试验中开展药学服务，为改善受试者依从性、提高试验质量提供了一个新的角度，应成为临床研究必不可少的一部分。本着对受试者负责、对社会负责的科学态度，药学人员积极发挥自身的专业技能，对于试验过程中可能出现的不良反应、合并用药、伴随疾病等，应有足够的专业敏感度，利用所学专业知识，积极为医师、受试者提供可靠、专业的药学服务，如开展用药教育、提供用药咨询、建立受试者药历等。由于试验用药的疗效和安全性的不确定性[10]，研究者可在记录医疗病历的同时，建立临床试验受试者药历，记录动态的用药情况，以方便受试者在出现突发的各类感染等并发症时及时正确地用药。关于临床试验患者药历的建立和应用，我们将在今后的实践中积极学习、摸索。

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