抗血栓药的研究进展

荆 玲 周继红 范炎峰 袁 静

黄河科技学院，河南省郑州市 450005

血栓性疾病是一类严重危害人类健康和生命的疾病，可累及全身各个器官及系统，其发病率、致残率和死亡率都很高。每年全球因心脏病和卒中死亡的人数为1 750万，居致死原因首位。

1 血栓及血栓性疾病的相关概念

1.1 定义 血栓是血流在心血管系统血管内面剥落处或修补处表面形成的小块，由不溶性纤维蛋白、沉积的血小板、积聚的白细胞和陷入的红细胞组成。

1.2 血栓的分类 （1）白色血栓（pale thrombus），发生于血流较速的部位或血栓形成时血流较速的时期。（2）红色血栓（red thrombus），发生在血流极度缓慢或停止之后。（3）混合血栓（mixed thrombus），是静脉延续性血栓的主要部分，呈红色与白色条纹层层相间。（4）透明血栓（hyaline thrombus），发生于微循环小血管内，只能在显微镜下见到。

1.3 血栓形成的因素 （1）心、血管内膜受损；（2）血流状态改变；（3）血液性质改变。

1.4 发病机理 按照1856年Virehow血栓形成理论，血管因素、血液理化性质改变、血流的改变与血栓形成有关。动脉血栓栓塞是由于动脉受损或粥样硬化，斑块未破溃之前不易形成血栓，一旦动脉血栓形成即可出现缺血和坏死。静脉血栓是由于淤血和高凝，由炎症因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素6等刺激血小板、细胞和血管内皮细胞，释放微颗粒，与组织因子结合，并与凝血因子Ⅶ结合，从而启动凝血过程。微血管血栓形成主要由细菌内毒素、促凝物质、血小板增多症等引起。

2 抗血栓药研究和发展

2.1 抗血小板药物

2.1.1 阿司匹林。阿司匹林是一种环氧化酶阻断剂，通过抑制血小板环氧化酶－1（COX－1）多肽链上第529位丝氨酸（Ser）残基乙酰化，从而使该酶失去将花生四烯酸（AA）转变为前列腺素内过氧化物的作用，且阻断了血栓烷的生成。阿司匹林抵抗：服用ASA的患者未能对血小板的活化和聚集反应产生预期的抑制作用。

2.1.2 氯吡格雷。氯吡格雷是血小板ADP P2Y12受体拮抗剂，能抑制体内血小板对ADP的聚集反应；有抑制腺苷酸环化酶的作用，使血小板环磷酸腺苷（cAMP）水平升高，从而抑制血小板聚集作用；可降低组织因子（TF）的促凝作用，抑制血小板－单核细胞聚集体的形成，抑制P－选择素的生成，抑制GPⅡb/Ⅲa与纤维蛋白原的结合。

2.1.3 双嘧达莫。本药既能激活腺苷酸环化酶，促进ATP转化cAMP，又能抑制磷酸二酯酶，减少cAMP的分解，cAMP具有抗血小板聚集作用。此外可直接刺激血管内皮细胞产生PGI2，并可抑制血小板生成TXA2，降低其促进血小板聚集的作用。此药与阿司匹林合用效果更好。

2.1.4 阿昔单抗。阿昔单抗是一种生物药品制剂，可选择性阻断血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，而防止纤维蛋白原、血小板凝集因子（VWD）、玻璃体结合蛋白及纤维蛋白结合素与激活的血小板结合。可竞争性、特异性地阻断纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa结合，产生抗血小板聚集作用。具有作用强、持续时间短、不良反应少的特点。

2.1.5 坎格雷洛。坎格雷洛是一种非噻吩并吡啶类直接作用型P2Y12受体拮抗剂，能迅速抑制血小板聚集，且在体内不经代谢就能产生活性。可增强组织型纤维蛋白溶酶原活化剂（t－PA）的纤溶效果，其抗血小板聚集效果与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂相当，且比氯吡格雷作用强，安全性高。

2.2 抗凝血药

2.2.1 肝素。肝素药理作用：（1）抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）是通过抑制凝血酶，Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa而发挥抗凝血作用。（2）低分子量肝素有较强抗凝因子Ⅹa抗血栓作用。（3）肝素被内皮分泌后，能增加内皮细胞表面负电性，抑制血小板及凝血因子的聚集，从而发挥抗血栓作用。（4）能促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂和内源性组织因子通路抑制物产生抗血栓作用。

2.2.2 低分子量肝素。低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是用化学或酶裂解方法制备的。与肝素相比具有以下优点：（1）选择性抑制Ⅹa活性，对Ⅱa及其他凝血因子的抑制作用较弱，抗血栓作用较肝素强，降低了出血的危险。（2）对血小板功能影响较少，不易引起血小板减少症。（3）半衰期比肝素长2～4倍，皮下注射1次/d即可。

2.2.3 水蛭素和基因重组水蛭素。水蛭素（hirudin）是水蛭（Leech）及其唾液腺中已提取出多种活性成分中活性最显著的一种成分，是具有特异性和高效性的凝血酶抑制剂，可直接抑制凝血酶，使凝血酶的蛋白水解功能受到抑制，使纤维蛋白生成受阻而产生抗凝作用。还有溶栓和预防血栓生成作用，抑制凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅻ的活化及凝血酶介导的血小板活化，加强纤溶酶原激活剂的溶栓作用。

2.2.4 华法林。本品结构与维生素K相似，可竞争性抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止其还原成氢醌型维生素K，妨碍维生素K的循环再利用而产生抗凝血作用，但对已经活化的凝血因子无影响，作用分别出现于给药治疗后2d和6d，持续时间长。其生物利用度几乎近100%，具抗凝和溶栓作用。因此，临床上广泛用于下肢静脉血栓、心肌梗死、术后栓塞和肺栓塞。

2.2.5 戊聚糖钠。戊聚糖钠是新一代完全化学合成的高选择性FXa抑制剂和抗凝血酶的亲和力很高，剂量反应可预测。研究显示戊聚糖钠与因肝素导致血小板减少患者的血清无交叉反应，皮下注射后的生物利用率几乎达100%。Ⅲ期试验证明，与依诺肝素相比，髋关节骨折手术或选择性髋或膝关节成形术后使用戊聚糖钠能更好预防血栓形成。

2.2.6 利伐沙班。利伐沙班是Ⅹa因子直接抑制剂对游离和结合的Ⅹa因子均具有高度选择性和竞争性的抑制作用，同时无需ATⅢ介导，能催化凝血酶原转变为凝血酶。因此，通过抑制Ⅹa因子的作用能够抑制凝血酶的产生，从而影响凝血酶介导的凝血过程以及血小板活化。

2.2.7 达比加群酯。达比加群酯是一种小分子药物前体，吸收后在血浆和肝中经酯酶催化水解转化为一种有效的、竞争性、可逆性直接凝血酶抑制剂dabigatran。Dabigatran能抑制游离凝血酶，纤维蛋白与凝血酶结合及凝血酶诱导的血小板聚集。

2.3 纤维蛋白溶解药

2.3.1 链激酶与尿激酶。链激酶（streptokinase，SK）：又名溶栓酶，为天然的第一代溶栓药，不直接激活纤溶酶原，而是以1∶1的分子比例与纤溶酶原形成复合物，再催化纤溶酶原转变为纤溶酶。尿激酶（urokinase，UK）：从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种丝氨酸蛋白酶，能直接激活纤溶酶原。

2.3.2 组织纤维蛋白酶原激活剂（t－PA）。t－PA与已形成血栓的纤维蛋白，纤溶酶原结合为三体复合物后，使纤溶酶原转变成纤溶酶，促使纤维蛋白血块溶解。临床主要用于心肌梗死、脑卒中、肺栓塞的溶栓治疗。主要在肝脏代谢，半衰期为5～9min，需滴注。由于本品选择性地激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，因而不产生应用链激酶时常见的出血并发症，有出血倾向的患者慎用。

2.3.3 瑞提普酶。本品是t－PA的突变体，可使无活性的纤溶酶转变为有活性的纤溶酶，后者除溶解纤维蛋白外，还可使纤维蛋白原及凝血因子Ⅴ和Ⅷ降解。1996年获FDA批准治疗急性心肌梗死。半衰期13～16min，无抗原性。不良反应主要为出血倾向。

2.3.4 去氨普酶。去氨普酶是从南美吸血蝙蝠唾液中分离的纤溶酶原激活物。本品是一种天然溶栓药，可利用重组技术在哺乳动物细胞中获得，溶栓能力与t－PA相同，但有更高纤维蛋白结合的特异性，半衰期2.8h，有抗原性。现已进入Ⅱ期临床试验。

2.3.5 蛇毒溶栓酶。常用药有蛇毒抗凝酶，蝮蛇抗栓酶。是一种去纤维蛋白药，能直接激活纤溶酶系统，迅速清除已生成的纤维蛋白而抗凝。临床主要用于治疗脑血栓、视网膜中心静脉血栓、急性心梗和脉管炎等血栓性疾病。少数患者可致出血及过敏等不良反应。可引起畸胎，孕妇禁用。

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