林可霉素与大观霉素复方制剂的临床应用

李清泉，王忠

（1.内蒙古自治区赤峰市农牧科学研究院，内蒙古赤峰 024031；2.江西正邦集团，江西宜春 336400）

大观霉素（spectinomycin）又称壮观菌素，是一种碱性水溶性抗生素。为1960年美国Abbott实验室和Upjohn公司的Mason等人第一次从大观链霉菌中提取得到。与其它氨基糖苷类抗生素的不同在于大观霉素对动物毒性相对较小，很少引起肾毒性及耳毒性。林可霉素(Lincomycin)，又名洁霉素，是由链霉菌培养液中取得的一种林可胺类碱性抗生素。1967年开始用于治疗狗和猫的疾病，1970年和1976年开始用作饲料添加剂分别用于鸡和猪的促生长，1979年林可霉素注射液开始用于治疗猪的疾病。林可霉素和大观霉素合用又称利高霉素，为美国普强公司70年代开发的一种复方制剂，在抗菌谱上二者可互补,具有较好的协同作用。对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、支原体、猪赤痢螺旋体等致病菌有较好的抗菌活性,也是促生长、防治肠道疾病和呼吸系统疾病的药物添加剂。

一、理化性质

林可霉素源于林可链霉菌的培养物，商品用的林可霉素为其盐酸的水合物，为白色或灰白色结晶性粉末，有微臭或特殊臭，味苦。在水、甲醇或N,N-二甲基乙酰胺中易溶，在乙醇中略溶。pKa为7.6，商品注射液为澄清至微黄色溶液。10%水溶液的pH值为3～5.5。熔点145℃～147℃，干燥品稳定，在70℃以下6个月不失抗菌活性，林可霉素分子式为C18H34N2O6S，分子量为406.53。大观霉素常用其硫酸盐或盐酸盐，二者均为白色或近白色吸潮粉状物，易溶于水、丙二醇、N,N-二甲基乙酰胺，极微溶于乙醇，Ka为7～7.8。10%水溶液的pH值为3.8～5.5(袁宗辉，2001)，机体内硫酸盐吸收较盐酸盐好，盐酸盐溶解性较硫酸盐好。大观霉素在pH低于4的水溶液中稳定，对热较不稳定。其分子式为C14H24N2O7，分子量为332.35。林可霉素与大观霉素化学结构式见图1。

二、作用机理

林可霉素的作用机理是由于它同敏感菌的核糖体50S亚基结合，抑制肽基转移酶的反应， 阻断肽基连接形成和mRNA位移而抑制细菌蛋白质合成。起到对细菌的抑制或杀灭作用。

大观霉素作用机制是不可逆地抑制蛋白质的合成并破坏细胞膜的完整性，具体如下:

(l)与30S核糖体亚基结合，使其不能形成30S始动复合物。

(2)三联体密码辨认错误(误读密码)。

(3)抑制70S复合物解离。

(4)抑制蛋白质合成的始动(抑制70S始动复合物的形成)与延长(使第一个tRNA自核糖体脱落)。

三、抗菌活性

大多数革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌（包括耐青霉素菌株）、链球菌（粪肠球菌除外）、炭疽杆菌、猪丹毒丝菌及某些支原体（猪肺炎支原体、猪鼻支原体、猪关节液支原体）、钩端螺旋体、猪赤痢螺旋体均对林可霉素敏感，对厌氧菌亦有良好抗菌活性，如梭杆菌属、消化链球菌、破伤风梭菌、产气荚膜梭菌及大多数放线菌均对其敏感。大观霉素抗菌谱较广，对革兰氏阳性菌、阴性菌及支原体均有作用。对革兰氏阳性菌中的葡萄球菌、链球菌，革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌、败血支原体、火鸡支原体及猪肺炎支原体均有抑制或杀灭作用。林可霉素与大观霉素合用具有较好协同作用（见表 1），对革兰氏阳性菌、阴性菌和支原体均有高效抗菌作用，抗菌范围和活性比单用明显扩大和增强。

图1 林可霉素a）与大观霉素b）的结构式

四、临床应用

林可霉素与大观霉素配伍可用于防治猪支原体引起的肺炎，因大肠杆菌、沙门氏菌、蛇形螺旋体引起猪的消化道疾病，以及敏感菌引起的猪传染性关节炎。黄光荣等（1992）使用盐酸林可霉素-盐酸大观霉素注射给药治疗猪喘气病病例46头，一个疗程愈率为97.8%，二个疗程治愈率未100%。章寿民等（1997）使用林可-壮观霉素合剂可溶性粉对105头患有喘气病的猪按40 mg/kg体重给药16 d进行治疗，治愈率达97.1%。罗应超等（2004）林可霉素-大观霉素配伍用于防治猪的支原体和大肠杆菌混合感染有较好疗效，可显著降低二种病原混合感染引起的死亡率。此复方用于防治猪痢疾也具有较好的效果。HamdyAH等（1974）进行了林可霉素-大观霉素治疗人工感染猪痢疾猪只的药效实验，通过对223头实验动物分组治疗表明：林可霉素-大观霉素通过饮水给药，治疗猪痢疾病猪的死亡率为12.5%，远低于对照组阿散酸钠的43.4%。田玲等（2010）报道了盐酸大观霉素-盐酸林可霉素注射液对仔猪保健及治疗断奶仔猪腹泻的临床效果观察实验，实验对患有严重腹泻的仔猪分别采用盐酸林可霉素-盐酸大观霉素、痢菌净、氟苯尼考进行肌注治疗，三种药物治愈率分别为96.7%、63.3%、76.7%，认为在仔猪出生后第3、7天及断奶前1天，分别肌注盐酸0.5 ml、1 ml、1.5 ml林可霉素-盐酸大观霉素注射液对仔猪可取得理想的保健预防效果。另外，林可霉素与大观霉素的复方（利高霉素）用于母猪产前一周和产后一周保健，对于防治母猪子宫内膜炎有较好疗效。

林可霉素与大观霉素配伍可用于鸡可防治鸡大肠杆菌病和慢性呼吸道病。对火鸡雏鸡的气囊炎（火鸡支原体感染）有效。罗永江（2004）等进行了盐酸林可霉素-硫酸大观霉素可溶性粉分别用于治疗鸡支原体与大肠杆菌混合自然感染与人工感染的疗效实验，实验结果表明：酸林可霉素-硫酸大观霉素可溶性粉治疗组气囊炎、心包炎的发生率仅为1.2%，对照组泰乐菌素治疗组气囊炎、心包炎的发生率为15.4%。酸林可霉素-硫酸大观霉素可溶性粉按0.75～1.88 g/L饮水治疗5 d，能有效地控制雏鸡大肠杆菌与支原体混合感染,降低感染鸡发病率和死亡率。

绵羊、山羊、牛非胃肠道给药可用于治疗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的呼吸道感染，肌注林可霉素-大观霉素还可用于治疗绵羊的恶性腐蹄病，Venning（1990）等报道按1 ml/10 kg林可霉素-大观霉素（每ml含有50 mg林可霉素和100 mg大观霉素）肌注给药治疗绵羊的恶性腐蹄病，其治愈率为92.5%，效果优于肌注青霉素-链霉素。

表1 林可霉素、大观霉素及其复方对不同病原菌的MIC值（μg/ml）

五、不良反应

大观霉素动物毒性相对较小，很少引起肾毒性及耳毒性。但同其它氨基糖苷类一样，可引起神经肌肉阻断作用。林可霉素大量内服有胃肠道反应。肌肉给药有疼痛刺激，或吸收不良。本品对家兔敏感，易引起严重反应或死亡，不宜使用。

林可霉素大观霉素复方制剂在牛经肠道外注射给药可诱发严重的肺水肿，临床用药应引起注意。