盐酸普拉克索改善帕金森病非运动症状疗效观察

张克忠 袁永胜 宋春杰 张 廉

南京医科大学第一附属医院神经内科 南京 210029

近年来，随着对帕金森疾病认识的逐步提高，发现帕金森病并不仅仅是一个少动强直综合征，很多非运动症状如精神症状、自主神经症状、疼痛等也是帕金森病重要的临床症状之一，其临床特征远比运动症状要复杂的多，非运动症状可以是帕金森病患者早期突出表现，极易引起临床医师漏诊和误诊。非运动症状和运动症状一样严重影响帕金森病患者的身心健康，而帕金森病治疗的金标准-左旋多巴对绝大多数非运动症状没有改善作用。

普拉克索是一种合成的氨塞唑类衍生物，为非麦角类D2受体激动剂，对多巴胺D2受体家族中D2受体和D3受体亚型具有高亲和性。长期大量的临床研究已经证实，普拉克索对帕金森患者运动症状具有明确的改善作用［1］。但普拉克索对帕金森患者诸多非运动症状是否有一定的改善作用，目前还缺乏这方面的临床资料。

本文分析了46例接受盐酸普拉克索治疗的伴有非运动症状的原发性帕金森病患者，服药后不同时间点观察非运动症状的改善情况，初步探讨普拉克索对帕金森病患者非运动症状的疗效。

1 资料和方法

1.1 研究对象 入选标准为年龄30～80岁的男性或女性；根据英国脑库临床诊断标准确诊为原发性帕金森病［2］：（1）中老年发病，缓慢进行性加重病程；（2）四项主征（静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态障碍）至少具备2项，且运动迟缓必备；（3）除外其他相关的少动强直综合征。Hoehn-Yahr分级为Ⅱ～Ⅳ级；病程在3a以上。接受药物治疗如左旋多巴制剂治疗至少1a以上。随访时所有抗帕金森病药物剂量稳定至少4周。

排除标准为：症状性帕金森症或帕金森叠加综合征、存在严重的剂量高峰异动症、病史中曾有脑部立体定向手术、神经安定剂恶性综合征、非创伤性横纹肌溶解症、精神分裂症、癫发作或有药物滥用的患者；入选前30d内合并使用多巴胺受体激动剂的PD 患者。

1.2 试验设计 入选患者从小剂量开始逐步添加剂量，从每天口服0.375～1.5mg不等，根据每个患者疗效满意度与最大耐受剂量决定个体服用剂量，剂量稳定后4周进行疗效评估。患者可以是单独使用普拉克索或者合并使用其他非多巴胺受体激动剂类的抗帕金森病药物，包括左旋多巴制剂、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、COMT 抑制剂、安坦等；观察期间所有使用的其他治疗药物种类与剂量均保持不变。但均除外抗抑郁剂、镇静剂、止痛剂和其他调节自主神经等药物治疗。

1.3 主要观察指标 （1）精神症状（焦虑、抑郁、幻觉、认知障碍）的发生率；（2）自主神经症状（包括小便障碍、便秘、出汗异常、体位性低血压、性功能异常、口干、流涎等）的发生率；（3）感觉症状（包括疼痛、麻木、肢体痉挛、不安腿综合征、嗅觉异常等）的发生率；（4）睡眠障碍的发生率（包括入睡困难、易醒、多梦、睡眠中攻击行为以及嗜睡等）。

1.4 评估量表 简易精神状况检查（Mini-Mental State Examination，MMSE）；Hamilton抑郁焦虑量表；PDNMS问卷量表；不宁腿综合征评估量表。

1.5 统计学分析 用SPSS 11.0统计软件包进行分析。所有数据均用表示，两组间比较采用t检验，P＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后PD 患者自主神经症状的改善情况 结果显示，接受普拉克索治疗后尿频、尿急的症状发生率显著低于治疗前（P＜0.05）；口干、体位性低血压症状发生率高于治疗前（P＜0.05）；其他各项指标治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 治疗前后PD 患者自主神经症状发生率

2.2 治疗前后PD 患者精神症状改善情况 结果显示，接受普拉克索治疗的PD 患者的焦虑、抑郁的发生率显著低于治疗前（P＜0.05）；但治疗后幻觉的发生率要高于治疗前（P＜0.05）；治疗前后的认知障碍的发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 治疗前后PD 患者精神症状发生率

2.3 治疗前后PD 患者感觉障碍的改善情况 结果显示，接受普拉克索治疗后，PD 患者疼痛、痉挛和不宁腿综合征等症状明显减轻，发生率显著低于治疗前（P＜0.05）；2组嗅觉障碍发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 治疗前后PD 患者感觉异常的发生率

2.4 治疗前后PD 患者睡眠障碍改善情况 结果显示，接受普拉克索治疗后患者入睡困难、易醒的症状显著减轻，发生率显著低于治疗前（P＜0.05）；治疗后嗜睡的发生率要显著高于治疗前（P＜0.05）；梦多、睡眠中异常行为的发生率治疗前后无统计学差异（P＞0.05）。见表4。

表4 治疗前后PD 患者睡眠障碍的发生率比较

3 讨论

长期以来帕金森病一直被认为是一种运动障碍性疾病，人们常常关注患者的震颤、僵硬、动作迟缓和姿势障碍等方面的表现。近年来随着对帕金森疾病的认识不断加深，帕金森病不仅仅累及黑质纹状体系统，其病变范围非常的广泛，患者除了出现运动障碍以外，还会出现更加广泛而复杂的非运动症状，如焦虑抑郁、便秘、排尿困难、睡眠障碍、下肢水肿、腹痛、胸闷、吞咽困难、出汗异常、疼痛等。2003 年Braak［2］提出帕金森病新的病理分期，认为帕金森病的病理并非始于黑质致密部，在出现临床四主征之前先累及延髓的运动神经背核、前嗅核、嗅球（运动前期1）表现嗅觉异常；运动前期2累及延髓和脑桥背盖、尾状核、中缝核、巨细胞核、基底前核和中间皮质，表现为睡眠障碍和情感异常；运动前期3累及中脑黑质致密部，表现为体温调节异常、认知障碍和抑郁等；4期出现运动四主征，5期、6期累及新皮层，出现运动波动、疲劳、视幻觉、痴呆等精神症状。Braak提出的新的病理分期为帕金森病出现诸多的非运动症状提供了病理生理基础。

帕金森病非运动症状的表现个体差异性很大，且发生率也有很大不同。有文献报道，大约40%帕金森病在病程中有抑郁，5%的抑郁症状发生在帕金森病运动症状出现前或运动症状出现的1a内，38%病人合并焦虑［3-4］。便秘在帕金森病中更为常见，几乎所有的帕金森患者早期就会出现严重的便秘。有文献报道，出现严重便秘的老年患者发生帕金森病的风险要明显高于无便秘的老年患者，说明便秘可能是帕金森病的早期表现或危险因素［5］。幻觉、认知障碍以及睡眠紊乱发生的时间相对比较晚，在中晚期帕金森患者中发生率较高。有些非运动症状可能与帕金森病所处运动早期以及多巴胺的耗竭有关，如早期的肌张力障碍、肢体痉挛、晨僵常与疼痛发生有关。夜间躯干僵硬、翻身困难与睡眠障碍发生有关。有些患者出现胸闷、气急、腹痛、吞咽困难等症状常常在运动障碍的早期更加明显［6-7］。在本研究中帕金森病伴发的非运动症状中，便秘和排尿困难的发生率最高，而不宁腿综合佂的发生率相对较低。另外，还有少部分帕金森病患者出现视物模糊、消瘦、咽喉灼热感等症状，但由于其发生率很低，尚不能确定是否与帕金森病非运动症状有关，因此在本研究中未作进一步的数字统计分析。

帕金森病非运动症状的治疗是个非常棘手的问题，目前还缺乏有效的治疗药物。既往有研究表明，适当剂量的普拉克索对啮齿类动物具有抗焦虑、抗抑郁和抗快乐感消失的作用，比传统的抗抑郁药起效更快［8］。本研究结果显示，接受普拉克索治疗后抑郁的发生率明显改善，提示普拉克索可以改善帕金森病伴发的抑郁症状。本研究还显示，接受普拉克索治疗后帕金森病患者出现的身体疼痛、痉挛、不宁腿综合征、尿频、尿急和睡眠障碍发生率也显著低于治疗前，说明普拉克索对这些非运动症状也有一定的治疗作用。这些症状的改善也可能与普拉克索改善运动症状有关。而口干、流涎、便秘、性功能障碍、肢体发冷、认知障碍、嗅觉障碍和梦多的发生率治疗前后没有明显差异，提示普拉克索对这些非运动症状无明显改善作用。相反，普拉克索治疗后口干、体位性低血压、幻觉、嗜睡的发生率均高于治疗前，提示普拉克索还可能加重帕金森病患者出现的这些非运动症状。

总之，帕金森病并不仅仅是一个运动障碍性疾病，可以表现一组广泛而复杂的非运动症状。普拉克索作为一个非常有效的改善帕金森病患者运动症状的多巴胺受体激动剂，对帕金森病许多非运动症状也有很好的治疗作用，但也可能加重某些非运动症状，进一步分析研究这些药物的药理特点，对帕金森病患者药物个体化治疗有着很重要指导意义。

［1］Mierau J，Schingnitz G.Biochemical and Pharm acological studies on Pramipxole，apotent an d selective D2receptor agonist［J］.Eur J Pharmaco1，1992，215：161-170.

［2］Braak H，Rub U，Gai WP，et al.Idiopathic Parkinson＇s disease：possible routes by which vulnerable neuronal types may be subject to neuroinvasion by an unknown pathogen［J］.J Neural Transm，2003，110：517.

［3］万鸿平，胡小红.帕金森病患者的抑郁与认知功能障碍［J］.中国实用神经疾病杂志，2008，11（7）：15-17.

［4］Thanvi BR，Munshi SK，Vijaykumar N，et al.Neuropsychiatric non-motor aspects of Parkinson＇s disease［J］.Postgrad Med J，2003，79：561-565.

［5］沈吉康，叶民，刘卫国，等.帕金森病非运动症状的临床研究［J］.临床神经病学杂志，2010，23（4）：251-253.

［6］Pellecchia MT，Grasso A，Biancardi LG，et al.Physical therapy in Parkinson＇s disease：an open long-term rehabilitation trial［J］.J Neurol，2004，251：595-598.

［7］王心宁，刘桂冬，肖勤，等.多巴胺受体激动剂普拉克索治疗帕金森病非运动症状的疗效观察［J］.临床神经病学杂志，2010，23（4）：299-301.

［8］张宁，刘卫国，叶民，等.帕金森病非运动症状的特征研究［J］.中华行为医学与脑科学杂志，2010，19（4）：331-333.