阿尔茨海默病CT血流灌注脑功能成像的研究

施玲华 蒋 伟 陈克敏 唐 震 付红梅 瞿正万

随着城市人口老龄化，痴呆已成为老年人的常见病、多发病，严重影响着老年人的身体健康和生活质量。老年性痴呆的发病率已占总人口的4%～5%，80岁以上可达20%～30%。老年性痴呆的主要类型包括阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VD）。临床呈缓慢进行性病程，近年研究发现血管性因素在AD及VD的认知功能障碍发展过程中扮演者重要角色[1]。同时CT血管灌注技术（CTP）能通过测定组织血流动力学改变来间接反映组织生理及代谢状况。本研究目的在于对阿尔茨海默病及血管性痴呆(对照组)患者CT血流灌注特点进行初步探讨。

方 法

1. 研究对象

收集2007 年至2011年期间就诊的老年性痴呆患者。

1.1 AD组：均符合：①美国精神障碍诊断和统计手册第4 版（DSM-Ⅳ）阿尔茨海默病诊断标准；② 年龄53～88岁；共入组51例阿尔茨海默病患者，其中男18例（11.4%），女33例（88.6%）。③MMSE 评分10～27分。AD 患者中15人为轻度简易精神状态量表MMSE≥21分，20人中度MMSE≤21分；⑤Hachinski缺血量表得分＜4分；⑥参照常规MRI排除标准无梗死及白质变性等异常发现；⑦所有受试者均为右利手,教育程度从小学到大学。鉴别诊断方面，须与维生素B12缺乏、恶性贫血、神经梅毒、脑积水、脑肿瘤以及其他脑原发性病变引起的痴呆相鉴别，并注意与抑郁症所致假性痴呆及谵妄相鉴别

1.2 VD组：31例血管性痴呆（VD）患者，符合DSM-Ⅳ的诊断标准，男19例，女12例，年龄58～83岁。对病例进行必要的体格检查，尤其是神经系统检查，并检验血糖、肝肾功能等生化指标，进一步排除匹克病、亨廷顿病、帕金森病等其他神经系统变性性疾病，甲状腺功能低下、持续性低血糖、低氧血症、尿毒症等代谢性内分泌疾病，维生素B12、维生素B1缺乏症等营养缺乏性疾病，酒精、药物等中毒性疾病，外伤及脑外科疾病、脑肿瘤、病毒性脑炎、分裂躁郁症、癔病等。

2.检查方法

CT灌注扫描：全部病例均作CT检查，使用PHILIPS Brilliance 16排螺旋CT机，固定头架。常规横轴位扫描层厚6mm，矩阵512×512，视野（FOV）250 mm×250 mm，80kV，100 mAs。在常规头颅平扫后，扫描野包括颞角起始部位，选取重点层面（海马区域）进行CTP扫描。使用CT专用高压注射器，以4ml/s的流率经肘静脉团注非离子型对比剂（优维显370 mg/ml），2ml/kg体重，对比剂注射7s后，开始同层动态扫描，每秒1次，共80次。所得320 幅图像传入工作站。扫描范围为24mm。将重组的动态图像传输到工作站，应用GEADW4.4专门软件包（Perfusion CT）进行后处理。

3. 脑血流灌注参数测量

由2位具备相关经验医师在GEadw4.4工作站对CTP图像进行测量（图1～3），人工勾画感兴趣区（ROI），分辨选择双侧颞叶皮质，双侧海马（头部，体部层面），双侧额叶皮质，双侧基底节豆状核区域进行多点测量，避开大血管，每个 ROI 选择50～100 个像素。动脉选取大脑前动脉，静脉选取上矢状窦，作为输入动脉及输出静脉，生成时间-密度曲线（图4），最后分析计算所有动态图像，得到系列感兴趣区域脑灌注伪彩及参数图（图5～8），灌注参数图包括脑血流量（CBF）、脑血容量（CBV）、平均通过时间（MTT）和达峰时间（TTP）图。再由两名有经验的神经影像诊断医师对这些图像进行分析判读，对灌注异常区达成统一意见。

图1 海马及颞叶感兴趣区域。

图2 海马颞叶额叶感兴趣区域。

图3 基底节感兴趣区域。

图4 时间-密度曲线。

4. 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件包对所得资料进行统计学分析。每组计量资料均首先经正态性检验，双侧P＞0.05认为本组数据呈正态性分布。由2位有经验的神经放射医师盲法根据各参数伪彩功能图结合双侧灌注参数值分别做出诊断，计算各组灌注参数值的均数、标准差，组内进行配对样本t检验，组间进行独立样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.AD组灌注参数分析

本组研究结果AD组左右脑灌注参数分析显示，左右侧颞叶CBF值分别为，左侧23.96±11.52，右侧27.19±17.22，P值0.027，两侧颞叶灌注参数CBF值具有显著性差异，结果显示AD患者左侧颞叶低灌注较右侧更明显。本组额叶、海马、基底节双侧比较无显著性差异，见表1。

表1 AD 组（ n=51）左右大脑半球各感兴趣区CBF灌注参数值比较

2.VD组灌注参数分析

本组研究结果VD组左右脑灌注参数分析显示，左右侧基底节区CBF值分别为，左侧 51.17±31.11，右侧41.28±21.51，P值0.002，两侧基底节灌注参数CBF值具有显著性差异，本组额叶、海马、基底节双侧比较无显著性差异（表2）。

表2 VD 组（ n=31）左右大脑半球各感兴趣区CBF灌注参数值比较

3.AD组与VD对照组灌注参数对照分析

本组研究结果显示AD组与VD组的基底节血容量（CBV）具有显著性差异（P＜0.05），AD组基底节区脑组织血容量灌注减少较VD组更明显（表3）。

表3 AD组与VD组灌注参数比较

图5 CT血流灌注CBV伪彩图。

图6 CT 血流灌注CBF伪彩图。

图7 CT血流灌注MTT伪彩图。

图8 CT 血流灌注TTP伪彩图。

讨 论

1.CT脑血流灌注功能成像

CTP是一种利用对比剂团注和连续快速扫描，较准确反映组织血管化程度和血流灌注的影像技术，作为一种能反映脑微循环信息的功能成像，一次CTP检查可获得CBF、CBV、TTP、MTT四组参数。其中CBF是指单位时间内流经一定量脑组织血管结构内血流量，它包括动脉（大、中、小动脉）、毛细血管、静脉和静脉窦；受血管大小和毛细血管开放数量影响，CBV是指ROI内包括毛细血管及大血管在内的血管床容积。CBF和CBV绝对值范围变化很大,取决于成像方法、计算模型和评价技术等多种因素，并随年龄增长而变化。一般认为大脑不同区域血流量不同的原因主要是组织中毛细血管的多少不同[2]，在多层成像序列中，标记血流到达各成像层面中心水平的通过时间是不同的[3]。本组研究采用的是去卷积模型，各感兴趣区域不同灌注参数值体检体现了微循环改变的特点。并且注意在研究过程中严格控制射线剂量，剂量长度乘积（DLP）为1596mGy。

2. 关于AD与VD

阿尔茨海默病(AD) 和血管性痴呆(VD) 为最常见老年性痴呆, 阿尔茨海默病是由于进行性神经组织退化功能失调所致的渐进性痴呆发作。以皮质改变为主，呈现海马神经细胞丧失，神经纤维缠结和颗粒空泡变性，同时额、顶、颞叶弥漫性皮质萎缩，普遍神经元数量减少，皮质变薄，脑回变窄，脑沟及蛛网膜下腔增大，导致认知障碍[4]。VD发病机制主要是血流障碍引起局部脑细胞损害，以动脉硬化及发生在大脑深部腔隙样梗死灶为主，血管性痴呆分为多梗死性痴呆（multiple infarct dementia, MID）和皮质下动脉硬化性脑病（Binswanger's dementia, BD）。MID多发生于高血压动脉硬化病史老年人。主要病理改变为脑实质内多发性小动脉硬化或小动脉壁的玻璃样变性，在此基础上形成腔隙性梗死。脑梗死部位、体积、数量及脑血流量降低的程度，决定是否发生痴呆。脑梗死好发部位丘脑、基底节深部及脑桥等处，其中，丘脑、颞叶内侧部、前额叶、边缘系统梗死对痴呆发生尤为重要，即使是局限性，也可以引起痴呆。多数学者研究证明多发性小梗死灶对痴呆发生起着重要作用。多发性小梗死灶导致皮质下白质传导纤维的损害与多处断裂，破坏了边缘系统完整性与统一性。由于两者临床表现较为相似，发病隐袭，逐渐进展，以失语、失用、失认、执行障碍为主要表现，给诊治带来一定难度[4]，痴呆的诊断和治疗亦变得具有挑战性[5]。

随着对痴呆的诊断研究的深入，近年来的研究对传统观念即脑血管疾病导致血管性痴呆这一标准提出了质疑，提出暴露于相同可致心血管疾病和血管性痴呆危险因素时，AD发生可能性明显升高。有研究发现一些AD患者在临床上没有出现痴呆表现之前，局灶性低灌注和低代谢就已经存在，并且经尸检及病理证实，大多数AD患者有毛细血管改变，最为重要的是局部低代谢先于神经损伤这个过程。在脑缺血与痴呆方面最为著名的Rotterdan研究得出了两项重要的结果：所有发现动脉粥样硬化的患者均发生了痴呆，AD和VD的发生率随着动脉粥样硬化严重程度而升高。现在大多数观点倾向动脉粥样硬化是AD和VD的病因，因为大多数痴呆的重要危险因素是脑灌注降低或受损，并且临床治疗上可改善认知功能或痴呆危险性的药物都同时改善脑灌注。

本组研究AD组组内脑灌注分析结果显示，两侧颞叶灌注参数CBF值具有显著性差异，AD组优势半球左侧颞叶的血流量明显低于右侧，这与AD的发病机制其大脑皮质尤其是优势半球颞叶海马的胆碱能神经元的变性、功能低下有关[6]。痴呆病变的核心之一就是海马区内胆碱能神经元的减少[7]，因此在AD患者中两侧颞叶血流量的差异，进一步证明了AD的病理学特点是颞叶微血管的低灌注加重了神经元的损伤。而在对照组VD组内分析结果显示基底节区CBF差异显著，说明脑梗死的好发部位及血流量的降低与血管性痴呆的发病密切相关。AD组与VD组的组内血流灌注差异分别位于颞叶和基底节不同功能区域，体现了AD与VD不同的发病机制，AD以颞顶叶代谢改变为主，VD为皮质下改变最为明显,因为AD主要是皮质尤其是内侧颞叶及海马的神经元变性，而VD更多表现在皮质下小血管的病变[8]。本组研究结果显示AD组基底节区脑组织血容量灌注减少较VD组更明显，两者血流灌注的差异体现在基底节区的血容量表达，并且VD组额叶、颞叶、海马的血容量均高于AD组，但无统计学意义，因此总体来讲VD的CBV高于AD组，这可能与VD病变主要发生于脑血管，局部血管的阻塞狭窄，造成组织侧支循环形成，血容量得到代偿有关。而AD主要是由于神经进行性神经组织退化功能失调，普遍的神经元数量减少进一步加重脑血流灌注及代谢的下降，而慢性脑血流低灌注脑内Aβ表达增多并聚集在神经元内，这些变化可能诱发线粒体的氧化应激反应，纤维性Aβ诱发小胶质细胞的神经元毒性[8]作用，同时Aβ寡聚体的早期神经元毒性作用，均可导致神经元变性、死亡、丧失，突触结构破坏和数量减少，最终出现行为学改变。脑低灌注状态的病理变化已经不可逆转，并且相互促进，形成恶性循环[9]，神经元损伤不可逆的，血容量的减少得不到代偿。

总之，本研究初步表明，低灌注同时存在于AD与VD，差异反映在颞叶及基底节区，CT血流灌注参数中CBF及CBV对阿尔茨海默病和血管性痴呆的鉴别有一定帮助。下一步工作将结合MRI功能代谢研究，加强对痴呆患者的病程随访。

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